Последней пьесой Лессинга была трагедия «Натан Мудрый» («Natan der Weise», 1779). В отличие от всех предыдущих произведений, она написана белым стихом. Действие драматической поэмы происходит в конце XII ст. в Иерусалиме, в эпоху крестовых походов. В основу «Натана Мудрого» Лессинг вложил мысль о том, что фундаментом любой религии является моральное чувство, а догматическое содержание имеет преходящий характер и ни в коей мере не свидетельствует о возвышенности одной религии над другой.
Три главных героя «Натана Мудрого» — арабский султан Саладин, богатый иерусалимский купец еврей Натан и христианский рыцарь-храмовник (т.е. член средневекового рыцарского ордена тамплиеров), который прибыл в Иерусалим с войсками крестоносцев, — принадлежат к трем разным нациям и религиям. По ходу развития действия драмы Лессинг заставляет героев забыть предубеждения, которые их разделяли, осознать братство, которое объединяет людей.
Избегая обобщения в создании образов, драматург снова обнаруживает свое мастерство в построении характеров. В центре трагедии — образ Натана Мудрого, глубины личности которого раскрываются в его мыслях и действиях. После еврейского погрома погибла вся его семья (жена и семеро детей). Он три дня и три ночи лежит в порохе и пепле и клянется отныне беспощадно мстить всем христианам без исключения. Но потом к Натану возвращаетс
Моральная высота человека — в чуде деятельной любви, высоте общечеловеческой морали над искусственными догмами. Эти мысли были дороги Лессингу. Не случайно в одном из набросков драмы он записал: «Способ мышления Натана… был всегда моим способом мышления».
Й. В. Гете, высоко оценивая постановку пьесы «Натан Мудрый» в Веймаре в 1801 г., писал: «Пусть… высказанное в ней чувство терпимости и сочувствия навсегда останется для народов священным и дорогим». Создавая свою пьесу, Лессинг сомневался, что она когда-нибудь увидит сцену. И его опасения оправдались. Постановка, осуществленная известным актером и антрепренером Деббелином в Берлине, продержалась недолго. Лишь в 1801 г. Гете и Шиллер в Веймарском театре смогли восстановить спектакль, эта постановка и проложила путь «Натану Мудрому» на сцену. Роль Натана исполняло немало известных актеров, и среди них А. Иффланд (1802).
О значении Лессинга для немецкой литературы чудесно сказал Й.В. Гете: «Такой человек, как Лессинг, необходим для нас, поскольку он великий именно благодаря своему характеру, благодаря своей твердости. Настолько же умных и просвещенных людей много, но где найти такой характер!»