Наиболее резонансным из произведений Набокова американского периода творчества оказался англоязычный роман «Лолита» («Lolita», 1955; рус. Версия автора — 1967), в котором речь идет о немолодом европейце-интеллектуале, охваченного фатальной страстью к двенадцатилетней американке. Главный герой произведения — Гумберт. Гумберт, который умирает в тюрьме, так и не дождавшись судебного приговора, оставляет после себя рукопись-исповедь, в которой откровенно и страстно признает свое «преступное» любовь к девушке-подростку Лолите (Долорес Гейз). Через эту фатальную любовь Гумберт вступает в брак с матерью Лолиты, «добродетельной» Шарлоттою. Когда ей попадается на глаза дневник Гумберта и она узнает о настоящих причинах брака, то в отчаянии спешит в полицию, но попадается под автомобиль. Гумберт соблазняет Лолиту и отправляется вместе с ней в автомобильное путешествие по США.
В конце концов, Лолита попадается к рукам другого соблазнителя, драматурга Клера Куильти, и уже в финале романа еще раз встречается с Гумбертом. К тому времени это уже замужняя, беременная женщина. Собрав деньги для своей бывшей любовницы, в которых она очень нуждалась, Гумберт находит и убивает Клера Куильти, после чего и попадает в тюрьму. Вскоре после смерти Гумберта умирает и Лолита, родив в Рождество 1952 г. мертвую девочку.
Первые попытки выдать роман в США закончились полнейшим фиаско. Замечая откровенность эротических сцен, обрисованных в романе, издатели отказывались печатать произведение Набокова. Первая публикация романа состоялась в одном из парижских издательств, из числа тех, что специализируются на авангардной и эротической литературе. Но всё изменилось после того, как роман Набокова поддержал известный английский писатель Г. Гри
Кроме романов, Набоков выдал и несколько сборников рассказов: «Девять рассказов»(1951; англ. языком «Весна в Фиальте и другие рассказы» («Весна в Фиальте и другие рассказы», 1956; рус. языком), «Набоковская дюжина» («Nabokov’s Dozen’ 1958; англ. языком).
В американский период своего творчества Набоков выступал не только как прозаик, а и как переводчик-критик и теоретик литературы, поэт: перевод английской стихов В. Ходасевича (1941), «Три русских поэта» («Three Russian Poets», а так же переводы произведений О. Пушкина, Г. Лермонтова Ф. Тютчева), статьи «Искусство перевода» (1941), «Заметки переводчика» (1957), литературоведческие и автобиографические работы «Николай Гоголь»(«Nikolai Gogol», 1944), книги воспоминаний «Аргументированное доказательство» («Conclusive Evidence 1951), «Другие берега» (1954), сборники поэзий «Стихи. 1929-1951» (1952; рус. языком), «Стихе» («Poems», 1959; англ. языком).