На протяжении 1928—1940 годов Булкагов работал над романом «Мастер и Маргарита», в котором рассказал о том, что нельзя было высказать вслух, — о свободе, христианских заповедях, независимости творчества, силе человеческого духа. В 1931—1932 годах к писателю пришло новое вдохновение, связанное с его любовью к Елене Шиловской. Их отношения были сложными и неоднозначными: она имела свою семью, Булкагов остался без работы. Но любовь оказалась сильнее обстоятельств.
Елена Сергеевна стала прообразом Маргариты в романе. Но жить писателю оставалось совсем недолго. В 1939 г. он закончил пьесу «Батум» о начале революционной деятельности Сталина. На первый взгляд, целиком невинная, она содержала много символов и намеков на жестокий характер и бездушность Сталина, его стремление любой ценой получить власть. Понятно, что все эти намеки были разгаданы, что привело к сокрушительной критике пьесы. Все это не могло не отразиться на состоянии здоровья писателя. 10 мая 1940 г. его не стало. Он умер, так и не сделав окончательной правки романа «Мастер и Маргарита» — своего духовного завещания. Известно шесть редакций романа.
Сперва Булкагов хотел написать «роман о дьяволе» — сатирическую фантасмагорию со вставной новеллой о Христе и Пилате. Варианты названий романа были такие: «Черный маг», «Копыто инженера», «Жонглер с копытом», «Сын В(...)», «Гастроль (Воланда)», «Инженер с копытом» и т.п.. В 1931 — 1932 годах в роман вошли образы Мастера и Маргариты, а в 1937—1938 годах появилось окончательное название — «Мастер и Маргарита».
В произведении поднимаются важнейшие моральные и философские проблемы: свобода и насилие, художник и власть, смысл бытия человека, духовная сущность мира, любовь, назначение личности и выбор ее позиции. Показана духовная деградация общества в культурно-историческом контексте, трагедия человека и всего мира.
Этой главной теме подчинены другие: история гибели Иєшуа Га-Ноцри, трагическая судьба Мастера и его романа, жизнь Ивана
Поэтому в романе утверждается идея высоких человеческих ценностей — добра, справедливости, любви, свободы. Иешуа, Мастер и Маргарита воплощают идею непобедимости личности, которая осознала силу своего творчества и внутренней свободы. Души любимых героев Булкагова неподвластны ни дьяволу, ни земной власти. И это должно стать гарантией будущего духовного возрождения мира. «Мастер и Маргарита» — это «роман в романе».
Главы о жизни Москвы 30-х годов граничат с рассказами на библейские темы (роман, который пишет мастер, интерпретирует известную историю столкновения Иисуса и Понтия Пилата, а также историю жертвенной гибели Христа). Это дает возможность писателю рассматривать современность с позиции вечности и через призму христианских ценностей. Композиция романа построена по принципу контрапункта, т.е. объединение разных, относительно независимых сюжетных линий, которые развиваются с разной скоростью. Это предопределяет определенную полифонию произведения, его обобщающий характер.
В построении романа заметно влияние Григория Сковороды, в трактате которого «Потоп змеиный» изложена концепция о существовании трех миров: земного, космического и библейского. Каждый из них имеет две стороны — внешнюю (ту, что все видят) и внутреннюю (невидимую). У Булкагова земной мир олицетворяют персонажи из московской жизни 30-х годов (Берлиоз, Римский, Варенуха, Ласточкин и др.). К космическому принадлежат Воланд и его свита (Азазелло, Коровьев-Фагот, кот Бегемот, Абадонна, Гелла). Библейский мир возникает в историях о Иешуа Га-Ноцри, Понтии Пилате, Левии Матвее, Иуде и др. Такая художественная структура произведения — не просто произведение фантазии художника.