Сучасне уявлення про роль альдостерону
в патогенезі серцевої недостатності
До цього часу медикаментозне лікування хронічної серцевої недостатності продовжує розвиватися на підставі нейрогуморальної концепції, яка домінує вже понад 20 років і є основою для розробки нових засобів лікування цієї серцево-судинної патології. Початок розвитку нейрогуморальної концепції припадає на початок 80-х років, коли було показано, що прогресування ХСН асоціюється, по-перше, з підвищенням рівня в крові компонентів ренін-ангіотензинової системи, зокрема ангіотензину-II, по-друге, симпатоадреналової системи і, по-третє, альдостерону.
Якщо звернутися до історії, то раніше здавалося, що застосування інгібіторів АПФ дозволить досягнути максимальної блокади нейрогуморальної системи. Але згодом, завдяки проведеним багаточисельним дослідженням, було з’ясовано значення активації окремих компонентів РААС при різних стадіях дисфункції міокарда і ХСН, зокрема на тканинному рівні, доведена наявність певних обмежень терапії інгібіторами АПФ щодо блокади ефектів ангіотензину-II і альдостерону. Було виявлено, що при тривалому застосуванні цих препаратів відбувається активація альтернативних шляхів синтезу ангіотензину-II і альдостерону. По суті, у цьому випадку проявляється «ефект гідри» (J. Cleland). Адже складові нейрогуморальної системи у хворих з ХСН тісно пов’язані між собою, тому при блокаді одного з патогенетичних факторів ХСН обов’язково з’являються чи активуються кілька інших. Не дивно, що жоден новий препарат не здатний зупинити всі можливі шляхи прогресування ХСН, кардинально збільшити тривалість життя хворих та зменшити кількість декомпенсацій.
— Але досягнення медикаментозної терапії ХСН очевидні, і її можливості не вичерпані. Тому, напевно, пошук нових мішеней для блокади нейрогуморальної системи залишається найбільш перспективним напрямком медикаментозної терапії ХСН?
— Так, звичайно. Останнім часом перелік медикаментозних засобів поліпшення прогнозу хворих з ХСН, у якому раніше були лише інгібітори АПФ, поповнився двома новими групами — b-адреноблокаторами та антагоністами альдостерону. Необхідно зазначити, що в Україні використовують лише один препарат з групи антагоністів альдостерону — спіронолактон (Верошпірон). У великих рандомізованих дослідженнях було доведено незалежний сприятливий вплив b-адреноблокаторів та антагоністів альдостерону на виживання на фоні базисної терапії інгібіторами АПФ. Щоправда, принципи доказової медицини вимагають перевірки здатності спіронолактону поліпшувати прогноз виживання хворих, які отримують не лише інгібітори АПФ, а й b-адреноблокатори, і навпаки, ефекту b-блокаторів у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ і спіронолактон.
— Олегу Йосиповичу, ви вже дещо торкнулися паралелі прогресування хронічної серцевої недостатності та підвищення рівня в крові компонентів ренiн-ангіотензинової, симпатоадреналової систем і альдостерону, яка була закладена в основу нейрогуморальної концепції. Якими є механізми зростання вмісту альдостерону при ХСН?
— Альдостерон, найпотужніший з усіх відомих мінералокортикоїдних гормонів в організмі людини, який має вагоме значення у патогенезі ХСН і є одним з маркерів її тяжкості. Активація РААС і ангіотензину-ІІ, провідний, хоча і не єдиний фактор збільшення синтезу альдостерону у хворих з ХСН. Утворенню альдостерону також сприяє гіпоксія тканин, яка формується внаслідок зниження серцевого викиду, є потужним стресовим фактором та активізує, у свою чергу, стероїдогенез у наднирниках. При зменшенні хвилинного об’єму кровообігу і об’єму циркулюючої крові подразнюються об’ємні та осмотичні рецептори серця і судин, що стимулює секрецію альдостерону. Підвищення центрального венозного тиску подразнення барорецепторів правого передсердя і порожнистих вен також може сприяти утворенню альдостерону з переходом внутрішньосудинного Na+ і води у міжклітинний простір. Істотне зменшення серцевого викиду, об’єму циркулюючої крові і внутрішньосудинного об’єму рідини супроводжується гіперсекрецією альдостерону. Важливим фактором зростання вмісту альдостерону у хворих з ХСН є також функціональний стан печінки. Порушення функції печінки при застійній ХСН зумовлює сповільнення метаболізму альдостерону. Відтак його концентрація у плазмі крові збільшується в 3-4 рази. Отже, вторинний гіперальдостеронізм при ХСН зумовлений не лише збільшенням секреції, а й порушеннями інактивації гормону.
— Які ефекти альдостерону та його антагоністів відомі сьогодні?
— Добре відомий ефект альдостерону полягає у затримці натрію, а відтак рідини, нирками в обмін на виділення калію і магнію. У свою чергу, при втраті іонів K+ і Mg++ на фоні порушення структури міокарда у хворих з ХСН можуть виникати шлуночкові аритмії і раптова смерть. Під впливом альдостерону також зростає реабсорбція іонів Na+ у тонких кишках і слинних залозах. Через рецептори в серці і судинах циркулюючий і тканинний альдостерон сприяє активації фібробластів, посиленню утворення колагену і формуванню інтерстиціального фіброзу міокарда. А це призводить до збільшення жорсткості лівого шлуночка, посилення діастолічної дисфункції міокарда і ХСН.
Механізм дії антагоністів альдостерону полягає не лише у конкурентній блокаді несприятливих впливів альдостерону на рівні рецепторів у різних органах і системах, а й у гальмуванні біосинтезу цього гормону. У клінічній практиці найпоширенішим представником цієї групи ліків є спіронолактон. Цей препарат, який з’явився у 1960 році, донедавна здебільшого призначали при ХСН з рефрактерним набряковим синдромом як сечогінний засіб, а також з метою корекції гіпокаліємії на фоні масивної терапії петлевими діуретиками.
— Чи можна пройтися сходинками еволюційного розвитку застосування антагоністів альдостерону у хворих з ХСН?
— Після впровадження інгібіторів АПФ у 80-х роках спіронолактон не міг розглядатися як базисний засіб лікування ХСН, оскільки його поєднання з інгібіторами АПФ вважали небезпечним через можливий розвиток гіперкаліємії. Таким чином, інгібітори АПФ стали основою блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, з назви якої у наукових публікаціях дедалі частіше почали вилучати останній компонент — альдостерон. Було встановлено, що ангіотензин-ІІ є визначальним фактором у формуванні ефектів РААС і характеризується низкою інших, крім посилення утворення альдостерону, негативних впливів, зокрема сприяє вазоконстрикції, ремоделюванню міокарда і гладком’язових клітин судин. Сподіваючись на повноту блокади ефектів альдостерону при застосуванні інгібіторів АПФ, кардіологи почали менше призначати спіронолактон при ХСН. Цей препарат використовували переважно при тяжкій ХСН, коли потрібні високі дози петлевих діуретиків, які
Втім від початку 90-х років дослідники дедалі більше почали цікавитися групою антагоністів альдостерону. Спочатку у дослідженні CONSENSUS було встановлено значення вмісту альдостерону як незалежного провісника прогнозу виживання хворих з ХСН. Невдовзі у кількох контрольованих плацебо дослідженнях вчені отримали чималий досвід ефективного та відносно безпечного тривалого використання спіронолактону у різних дозах (від 12,5 до 75 мг на добу) у хворих з ХСН ІІ-ІV функціональних класів.
Але найбільш переконливим аргументом на користь ширшого застосування спіронолактону при ХСН став виявлений феномен «вислизування» альдостерону при тривалому лікуванні інгібіторами АПФ. Тобто ефект блокади утворення альдостерону від початку приймання інгібіторів АПФ зберігається нетривало і пізніше поступово зменшується. Очевидно, далі включаються альтернативні шляхи активації нейрогуморальної системи у хворих з ХСН, ймовірно, на тканинному рівні, а саме, утворення ангіотензину-ІІ без участі АПФ і синтез альдостерону не через ангіотензин-II, а через інші механізми.
Ще однією перевагою антагоністів альдостерону, порівняно з іншими засобами лікування ХСН, виявилася здатність цих препаратів запобігати інтерстиціальному і периваскулярному фіброзу, а відтак процесам ремоделювання в міокарді і судинах. Причому такий ефект забезпечували навіть малі дози спіронолактону.
— Отже, з’явилися підстави для перегляду уявлень про механізми дії антагоністів альдостерону та розширення сфери застосування цих препаратів при ХСН?
— Саме так. Зважаючи на сприятливі ефекти антагоністів альдостерону на нейрогуморальні процеси, ремоделювання серця і судин, ефективність та безпеку тривалого застосування у малих дозах, можна припустити, що спіронолактон поліпшить виживання хворих з ХСН. Для перевірки цієї гіпотези у 1996 році почали рандомізоване дослідження RALES, у яке включили 1663 пацієнта з тяжкою ХСН (ІІІ-ІV функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) і фракцією викиду лівого шлуночка (<35%). На фоні базисного лікування інгібітором АПФ, петлевим діуретиком і в більшості випадків дигоксином 822 пацієнтам рандомізовано призначили спіронолактон, а 841 — плацебо. Первинною кінцевою точкою була смерть від усіх причин. Вторинними кінцевими точками стали випадки смерті від захворювання серця і госпіталізації, зумовлені захворюванням серця, а також зміни функціонального класу ХСН. У дослідження не включали пацієнтів з вадами серця, нестабільною стенокардією, печінковою недостатністю, рівнями креатиніну і калію в крові більше ніж 221 ммоль/л і 5 ммоль/л, відповідно.
Хворі, рандомізовані в групу спіронолактону, спочатку отримували по 25 мг препарату раз на добу. Через 8 тижнів допускалося збільшення дози спіронолактону до 50 мг у випадку прогресування ХСН, а також при гіперкаліємії.
У групі плацебо протягом періоду дослідження померло 386 пацієнтів (46%), спіронолактону — 284 (35%). Застосування антагоністів альдостерону на фоні базисної терапії ХСН дозволило зменшити кількість летальних випадків на 30%, госпіталізацій — на 36 %. Сприятливий вплив препарату не залежав від фракції викиду, етіології ХСН, концентрації креатиніну в сироватці, віку, супутнього приймання інгібіторів АПФ чи серцевих глікозидів. Ризик смерті внаслідок серцевих причин знизився на 31%, зумовленої прогресуванням ХСН — на 35%, раптової смерті — на 29%.
Середня доза препарату в групі спіронолактону — 26 мг, середній термін спостереження склав 24 місяці. Дослідження припинили на 18 місяців раніше від запланованого терміну з огляду на очевидні сприятливі ефекти терапії антагоністами альдостерону. У зв’язку з побічними ефектами припинили приймання препарату 8% пацієнтів у групі спіронолактону, і 5% — у групі плацебо. При застосуванні спіронолактону в малій дозі не спостерігали клінічно вагомої гіперкаліємії, дещо частіше виникала лише гінекомастія у чоловіків. Таким чином, був зроблений висновок, що блокада рецепторів альдостерону спіронолактоном, у доповнення до інгібіторів АПФ та за необхідності інших компонентів традиційного лікування, є безпечним та ефективним засобом зменшення захворюваності та смертності пацієнтів з ХСН ІІІ-ІV функціональних класів.
— Як застосовується спіронолактон у клінічній практиці?
— Дозування спіронолактону (Верошпірону) повинно визначатися вираженістю набрякового синдрому. У випадку тяжкої декомпенсації з рефрактерними набряками можна почати з «форсованого насичення» спіронолактоном у дозі 150-200 мг на добу, поділеній на два прийоми протягом першої половини дня. Обов’язково контролюють вміст сечовини, креатиніну і калію у плазмі. Зазвичай діуретичний ефект стає відчутним протягом тижня від початку приймання препарату, після чого добову дозу зменшують до 75-150 мг. А вже після досягнення стану компенсації продовжують лікування спіронолактоном у мінімальній ефективній дозі. Натомість при помірній чи тяжкій ХСН, яка не супроводжується тяжким набряковим синдромом, слід одразу призначити для тривалого прийому у доповнення до традиційної терапії одну таблетку спіронолактону, тобто 25 мг на добу. Достатніми підставами для цього є доведений у дослідженні RALES сприятливий вплив на виживання хворих з ХСН, добра переносимість препарату, і головне — відмінне співвідношення вартості та ефективності.
Важливо, що застосування антагоністів альдостерону в поєднанні з петлевим діуретиком нерідко дозволяє зменшити дозу іншого препарату та усунути необхідність у додатковому призначенні калію. Спіронолактон можна безпечно застосовувати разом з іншими традиційними засобами лікування ХСН. Зважаючи на часте супутнє застосування потужних діуретиків, які виводять калій, небезпечна для життя гіперкаліємія внаслідок поєднання антагоністів альдостерону з інгібіторами АПФ виникає дуже рідко. Втім, навіть при призначенні малих доз спіронолактону слід контролювати вміст калію у крові.
Наостанку хотілося б зазначити, що, з позицій доказової медицини, до стандартних засобів лікування пацієнтів з помірною або тяжкою симптомною ХСН (III-IV функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів), які не мають ниркової недостатності та інших протипоказань до антагоністів альдостерону, потрібно додавати спіронолактон (Верошпірон). Адже отримано безпосередні докази здатності поліпшувати прогноз виживання хворих та зменшувати кількість госпіталізацій при застосуванні спіронолактону в малій дозі, що є вигідним за фармакоекономічними критеріями, зважаючи на відносно низьку вартість, просте дозування і добру переносимість лікування цим препаратом.