Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ)

Заболевание
Фенилкетонурия (ФКУ)

Актуальность

1. Фенилкетонурия (ФКУ)
является наиболее распространенной аминоацидопа­тией. Частота ФКУ
среди новорожденных по данным массового скрининга
в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьи­рует в зависимости
от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1:100.000 в Япо­нии. (см. таблицу)

Табл. Заболеваемость ФКУ по данным массового скрининга

Москва	1:11765
Белоруссия	1:5578
Хабаровский край	1:9708
Англия	1:14306
ФРГ	1:6697
Ирландия	1:4560
Греция	1:18460
Шотландия	1:8350
США	1:15059
Австралия	1:11224
Мексика	1:45610
Япония	1:100000
ЧСФР	1:8122
Польша	1:9248

2. Ребенок с фенилкетонурией
выглядит при рождении здоровым. Отставание психического
развития может происходить постепенно и стать очевид­ным лишь через несколько месяцев.
Установлено, что нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Отставание психического развития обычно довольно выражено, и большинство детей нуждаются в со­циальной помо­щи.

3. В связи с тяжестью
клинических проявлений и возможностью профилактиче­ского лечения ФКУ
рекомендована для выяв
ления среди новорожденных. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и предотвратить инвалидизацию больного.

4. Лечение и реабилитация больных ФКУ требует значительных финансово-экономических затрат. Это обусловлено высокой себестоимостью продуктов лечебного питания, а также усилиями по социальной реабилитации больного.

5. Помимо этого, об актуальности заболевания, свидетельствует проблема мате­ринской ФКУ, лишь недавно появившаяся в России. Наблюдается высокая частота умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ
и не получающих диету в зрелом возрасте.

6. Скудная клиническая картина в раннем возрасте, постепенное развитие пато­логических изменений, приводит к серьезным затруднениям в ранней диаг­ностике этого заболевания. В тоже время, диетотерапия больных с ФКУ должна находиться под тщательным динамическим контролем. А психонев­рологическая реабилитация больных (медикаментозная, физиолечение, ме­дико-педагогическая) требует индивидуального подхода. Педиатры, в чьи обязанности входит реабилитация больных ФКУ, встречаются с ней в повсе­дневной практике нечасто. Поэтому необходимо ознакомить врачей с осо­бенностями течения и лечением ФКУ.

Этиология, патогенез

По McKusick выделяется несколько типов фенилкетонурии.

Фенилкетонурия
I

Классическая фенилкетонурия.
Была описана А.
Follingв 1934 г.
Заболевание наследуется аутосомно-
рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализую­щегося
в длинном плече 12 хромосомы. В гене
ФКУ
выявлено 12 различных гаплотипов
. При этом 90% всех генов ФКУ
ассоциировано с четырьмя гапло­типами,
из них гаплотип
3 характеризует около 38% всех генов ФАГ, а гапло­тип
2 - около 20%
.

В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин
- 4 - гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей
превращение фенилаланина
в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидко­стях больного организма фенилаланина
и таких его производных, как фенилпи­ровиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная
кислоты, фенилэтиламин, фе­нилацетилглютамин и др.

По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значение следую­щие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина
и его производных, нарушения
в обмене белков, липо- и гликопротеидов,
расстройства транспорта аминокислот, нарушение
метабо­лизма гормонов и др., а также перинатальные
факторы. В последнее время все большее значение
в патогенезе ФКУ придается
нарушениям обмена моноами­новых нейромедиаторов (катехаламинов
и серотонина).
Известна исключи­тельно важная роль этих медиаторов в функционировании
центральной нерв­ной системы. Исследования показали, что у больных резко снижено содержание
конечных продуктов их метаболизма (гомованилиновой
кислоты и 5-оксииндо­луксусной
кислоты) в крови, моче и цереброспинальной
жидкости.

Определенное значение в генезе
церебральных расстройств могут играть на­рушения функции печени.
У большинства больных ФКУ
при обследовании об­наруживаются
различные биохимические и морфологические изменения, свиде­тельствующие о заинтерсованности
этого органа в патологическом процессе: диспротеинемия, генерализованная гипераминацидемия,
повышение показателя дифениламиновой
реакции, компенсированный метаболический ац
идоз, при­знаки белковой и жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и белоксинтезирую
щей функции клеточных органелл.

Фенилкетонурия
II

Впервые атипичная ФКУ
была описана I
. Smithв 1974 г. S
. Kaufmanetal. В 1975 г. обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы
при этом состоянии.

Заболевание наследуется аутосомно-
рецессивно. Генный дефект локализу­ется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3
. В результате недостаточ­ности дигидроптеридинредуктазы
нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина,
участвующего в качестве кофактора
в гидро­ксилировании фенилаланина,
тирозина и триптофана.
Вследствие этого раз­виваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина
в тиро­зин, а также образо­вания предшественников нейромедиаторов катехоламино­вого
и серотонинового
ряда L
-дофы и 5-окситриптофана
, что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной
жидкости) их конечных продуктов - гомованилиновой
и 5-оксиндолуксусной
кислот.

Существенным для патогенеза заболевания является снижение уровня фо­латов
в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной
жидкости. Это объяс­няется тесной взаимосвязью обмена фолатов
и биоптерина,
в частности участием дигидроптеринредуктазы
в метаболизме тетрагидрофолиевой
ки­слоты.

Фенилкетонурия
III

Этот вариант болезни впервые описан S
. Kaufmanetal. в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-
рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоил­тетрагидроптерин синтазы,
участвую­щей в процессе синтеза тетрагидробиоп­терина
из дигидронеоптерин трифосфата
. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина.
Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ
II.

Другие варианты ФКУ

В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ,
связан­ные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

Недостаточность гуанозин
5-трифосфат циклогидролазы (
S. Kaufmanetal., 1987) описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина
и при его дефиците в моче об­наруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.

N. Blau
и соавторы
(1989) сообщили о новом варианте атипичной ФКУ
- примаптеринурии
- у двух детей с легкой гиперфенилаланинемией. Энзимати­ческий
дефект пока не известен. В моче обнаруживается в больших количествах продукт изомеризации биоптерина-7 - изобиоптерин (примаптерин)
и некото­рые другие его производные. Соотношение неоптерин/биоптерин
у больных значительно повышено. Нагрузка тетрагидробиоптерином
нормализует концен­трацию фенилаланина
в сыворотке и уровень неоптерина
в моче, резко повы­шает экскрецию биоптерина
и примаптерина.
Отличием от других атипичных
форм ФКУ
является нормальная концентрация в цереброспинальной
жидкости нейромедиаторных
метаболитов - гомованилиновой
и 5-оксииндолуксусной
ки­слот.

Материнская ФКУ

В процессе изучения ФКУ
было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не полу­чающих диету в зрелом возрасте. Это состояние получило наименование мате­ринской ФКУ
. Патогенез патологии мало изучен,
однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ.
Тяжесть поражения плода корре­лирует с уровнем фенилаланина
в плазме матери. Причем в связи с накопле­нием этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказы­вается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенила­ланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потом­ства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ.
Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ,
родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов,
не унаследовавших ФКУ
.

Схема 1. Пути обмена фенилаланина и его предшественников, и “точки приложения” метаболических дефектов.

гуанозин 5’ трифосфат

моноаптерин

дигидронеоптерин

1

дигидронеоптерин трифосфат

неоптерин

2

6-пировоилтетрагидроптерин

3

фенилаланин

тирозин тетрагидробиоптерин

триптофан

4 4

5
птерин

тирозин

5-окситриптофан дигидробиоптерин 7,8-дигидробиоптерин

дофа

дофамин биоптерин

Пояснение к схеме 1.

1.
гуанозин 5’ трифосфат циклогидролаза

2.
6-пирувоилтетрагидроптерин синтаза

3.
сепиаптерин редуктаза

4.
фенилаланин-4-гидроксилаза, тирозингидроксилаза, триптофангидроксилаза

5.
дигидроптеридин редуктаза

Клиническая картина

Фенилкетонурия
I

Манифестация ФКУ
происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес.
Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие инте­реса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания,
нарушение мышечного тонуса (чаще мышеч­ная гипотония), судо­роги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный “мышиный” запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного
и психоречевого
раз­вития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявле­ние пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцель­ные движе­ния, ритмические покачивания, у них определяется атетоз.

При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ре­бенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кисло­ты, который ха­рактеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается харак­терных неврологических изменений,
однако у большинства детей определяются гипертонус и повы­шение глубоких сухожильных рефлексов. Около 1/4 детей стра­дают судорогами и более чем у 50% появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, вы­ступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Кли­нические проявления
классической фенилкетонурии редко встречаются в стра­нах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

Фенилкетонурия
II

В клинической картине ФКУ
II преобладает тяжелая умственная отсталость, су­дороги, признаки повышенной
возбудимости, сухожильная гиперрефлексия,
мышечная дистония,
спастический тетрапарез.
Течение болезни прогрессирую­щее и нередко приводит к смерти в 2-З-
летнем возрасте. Больные,
как правило, выявляются в результате массового скрининга
новорожденных на ФКУ.
Уро­вень фенилаланина
в крови у этих детей увеличен, иногда может превышать 1200 мкмоль/л.
Появление
клинической симптоматики, как правило развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию.

Фенилкетонурия
III

Клиническая картина болезни напоминает ФКУ
IIи включает тяжелую ум­ственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез.
Для подтвер­ждения диагноза требуется:

· исследование биоптеринов
мочи (повышенная экскреция дигидронеоп­терин трифосфата
и про­дукта его распада - неоптерина,
низкий уровень биоптерина,
резкое увеличение соотношения неопте рин/биоптерин).

· пероральный
нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином
(падение уровня фенилаланина
с одновременным повышением концентрации ти­розина в крови);

· энзиматическое
исследование (дефицит 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы
в эритроцитах или гепатоцитах
при сохранной активности фени­лаланингидроксилазы и тетрагидробиоптеринредуктазы).
Последнее ис­следование пригодно для выявления гетерозиготного носительства. Пре­натальная
диагностика ФКУ
III теоретически возможна на основании оп­ределения активности ключевого фермента в эритроцитах плода или ана­лиза птеринов
и аминокислот в амниотической
жидкости.

Возможности диагностики

Диагностика основывается на совокупности генеалогических данных (возможны эндогамный брак, аналогичная патология у сибсов),
результатов клинического и биохимического обследования. Уровень фенилаланина
в крови у больных пре­вышает 900-1200 мкмоль/
л. В моче присутствуют продукты трансаминирования
и декарбоксилирования фенилаланина,
в первую очередь, фенилпировиноград­ная
кислота.

Проба Феллинга

Выявление фенилпирувата в моче при помощи хлорида 3-х валентного железа. Метод недостаточно точный и позволяет диагностировать заболевание только со 2-го месяца жизни.

Тест Гатри

Методику теста описал Роберт Гатри в 1961 году. В ее основе лежит бактери­альное ингибирование определенных штаммов Bacilluscereus.

Хроматография

Проводится тонкослойная хроматография аминокислот плазмы крови и мочи.

Флуориметрия

С помощью современных автоматических флуориметров, возможно проведение массового автоматизированного скрининга.

Определение активности ФАГ или тетрагидробиоптеринредук­тазы

Значительное снижение активности ферментов, обнаруживается у гомозигот, а умеренное (до 70%) у гетерозигот по мутантному аллелю ФКУ.

Поиск мутантного гена

Проводится прямой поиск мутантного гена с помощью синтетических олигонук­леотидных зондов. Помимо этого возможно прямое определение мутаций в гене фенилаланингидроксилазы или косвенное подтверждение наследования му­тантного локуса ФАГ в одной или двух копиях, идентифицируемое по ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов) или ВНТР (вариабельные по количеству тандемные повторы) в ДНК пробанда и его родителей.

Скрининг

Клинический полиморфизм отклонения от классической картины, возможность проведения эффективного лечения при своевременной диагностике, диктует не­обходимость проведения скрининга. Целью скрининга
является раннее выявле­ние заболевания и назначение
диетического лечения больным до достижения ими 8-недельного возраста. Эти сроки начала лечения по общепризнанному мнению позволяют обеспечить полноценное развитие детей.

Скрининговые исследования проводятся в два этапа:

Первый этап

предусматривает обнаружение отклонений от нормы в содержа­нии фенилаланина
в сыворотке крови новорожденного.

Обследования проводятся на 4-5-й
день жизни ребенка. Кровь наносится на бланк из специальной впитывающей бумаги.

Обязательное условие для выполнения скрининга:
диаметр кровяного пятна должен быть равен диа­метру круга на фильтрованной бумаге с пропитыванием кровью обратной стороны. Заполненные бланки направляются в ближайшую специализированную лабораторию.

Второй этап

-
повторное тестирование из того же пятна крови в случаях по­лучения результата ана­лиза на первом
этапе с уровнем фенилаланина
выше до­пустимого.