Генетический скрининг

Санкт-Петербург

Генетический скрининг

Работу выполнил:

Золотов Юрий, 11б

Преподователь:

Николаев Александр Владимирович

2000

По мере углубления наших представлений о природе наследственных заболеваний, расширяются возможности практического здравоохранения. Обоснована программа обязательного обследования всех членов популяции с повышенным риском для выявления дефекта в случае, если возможно лечение или профилактические меры. Рекомендовано проводить скрининг носительства определенных генетических дефектов, который позволит осуществлять ге­нетическое консультирование или внутриутробную диагностику до рождения больного ребенка. Эти программы отличаются от обычного ретроспективного генетичес­кого консультирования, где пациенты или семьи обращаются за советом к консуль­танту-генетику уже тогда, когда один из членов семьи имеет генетический дефект.

Скрининг фенилкетонурии: предотвращение умственной отсталости. Фенилкетонурия (26160)-одна из наиболее распространенных врожденных ошибок метаболизма, которая в популяциях европей­ского происхождения встречается с частотой около 1/10000 рождений. Этот дефект наследуется как аутосомнорецессивный при­знак и обусловлен мутацией, затрагиваю­щей фермент фенилаланингидроксилазу (она лишается способности метаболизировать фенилаланин). Накапливающиеся в резуль­тате этого метаболиты повреждают развивающийся мозг, что приводит к выраженной умственной отсталости. Около 1% постоянных обитателей учреждений для умст­венно отсталых лиц страдают фенилкетонурией. Если это состояние диагностирова­но вскоре после рождения, диета, ограничи­вающая потребление фенилаланина, может предотвратить умственную отсталость. Что­бы выявить это, необходимо провести несложный анализ крови, взятой из пятки младенца с помощью укола. В большинст­ве развитых стран скрининг фенилкетону­рии обязателен для всех новорожденных. Положительный результат анализа не обя­зательно означает наличие у ребенка фе­нилкетонурии, поскольку существуют вари­анты гиперфенилаланинемии, которые мо­гут не вызывать умственной отсталости. Такой ребенок должен находиться под наблюдением опытных врачейбиохимиков и педиатров. Они назначат ему лечение только в том случае, если оно действительно необходимо, поскольку ограниченная по фенилаланину диета сама по себе может принести вред.

Кроме того, классическую фенилкетонурию с помощью соответствующих тестов следует отличать от дефектов, которые вызывают злокачественную гиперфенилаланинемию, связанную с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы или ошибками в синтезе кофактора биоптерина. При этих дефектах ограниченная по фенилаланину диета не оказывает влияния на клинические проявления болезни.

Успех программы по фенилкетонурии породил новые проблемы, связанные с беременностью женщин, которые в детстве успешно лечились от фенилкетонурии и впоследствии не нуждались в диете. У та­ких беременных уровень фенилаланина повышен, что оказывает повреждающее дейст­вие на развивающийся плод. При этом возможны выкидыши, микроцефалия с умст­венной отсталостью, пороки сердца и задержки внутриутробного развития. Восста­новление ограниченной по фенилаланину диеты до начала беременности должно предотвратить эти аномалии. Учитывая сложность выявления всех матерей, имев­ших фенилкетонурию, и случаи незапланированных беременностей, трудно опреде­лить всех женщин, которым во время бере­менности следует возобновить ограничен­ную по фенилаланину диету.

По крови, взятой для анализа на фе­нилкетонурию, можно также проверить на­личие многих других врожденных ошибок метаболизма, которые поддаются лечению. Все эти состояния - болезнь кленового сиропа (24860), гомоцистинурия (23620) и галактоземия (23040) - распространены намно­го меньше, чем фенилкетонурия. В настоящее время усилия ученых направ­лены на разработку четких тестов, позволяющих выявить эти состояния.

Для того чтобы оправдать высокую стоимость скрининговых программ для врожденных ошибок метаболизма, ее обыч­но сравнивают с затратами на уход за больными детьми. Однако при этом совершенно не учитывается гуманистический аспект этой проблемы. С нашей точки зрения, неправомерно при организации скрининговых программ анализировать только расходы.

Скрининг матерей с повышенным риском аномалии хромосом. Ввиду того, что мно­гие дефекты хромосом зависят от возраста матери, желательно у пожилых матерей проводить поиск таких аномалий. В настоя­щее время всем беременным женщинам в возрасте свыше 35 лет советуют делать амниоцентез, так как риск трисомии 21 для их детей очень высок. Из-за небольшого размера семьи в США большинство случаев трисомии 21 приходится на более молодых женщин, и воздействие амниоцентеза на популяцию мень­ше идеального. И все-таки эту процедуру очень рекомендуется проводить беремен­ным женщинам старше 35 лет.

Скрининг аутосомно-рецессивных признаков. В тех случаях, когда существует возможность выявить гетерозиготность по аутосомнорецессивным болезням, это делать необходимо. Скрининг носителей позво­лил бы определить пары, которые имеют 25%-ную вероятность рождения поражен­ных детей.

Лица, гетерозиготность которых не вы­зывает сомнений, должны быть информи­рованы относительно генетического и ме­дицинского риска заболевания и альтерна­тив, связанных с рождением детей. Они должны знать, что им не стоит: 1) вступать в брак с другим носителем; 2) иметь детей при супружестве с другим носителем и 3) в случае такой беременности необходим ам­ниоцентез для выявления тех состояний, которые можно обнаружить с помощью пренатальной диагностики. Вступление гетерозиготы в брак с человеком, который не является носителем, конечно, не имеет не­благоприятных медицинских или генетичес­ких последствий. Однако легко понять, что альтернатива отказа от брака с человеком, оказавшимся носителем идентичного генетического признака, с целью предотвраще­ния рождения дефектных детей не очень популярна.

Программы скрининга наиболее успеш­но проводились в хорошо информированных популяциях в отношении признаков, доступных для внутриутробной диагности­ки. Состояние носительства для болезни Тея-Сакса (27280) встречается в популяции евреев ашкенази с частотой около 4%. Характерную для дефекта недостаточность гексозаминидазы можно обнаружить в сы­воротке носителей-гетерозигот. Плоды с болезнью Тея-Сакса легко выявляются с помощью определения активности фермен­та в клетках, полученных при амниоцентезе и культивированных in vitro. Скрининг бо­лезни Тея-Сакса проводился во многих столичных городах Соединенных Штатов Америки, в результате были идентифици­рованы и абортированы многие поражен­ные плоды. Семьи, в которых имелись случаи болезни Тея-Сакса, прой­дя через процедуру внутриутробной диаг­ностики, могли теперь иметь здоровых детей. Без амниоцентеза такие пары прак­тиковали бы контрацепцию. Осуществление программы потребовало довольно высоко­го уровня гласности для того, чтобы при­влечь к обследованию людей с повышенным риском. Даже при относительно высо­кой частоте гетерозигот, составляющей 4%, только 1 из 2000 детей евреев ашкенази будет поражен заболеванием (0,04  0,04  0,25) и только рожденный в браке, где оба родителя имеют предков ашкенази. Большинство акушеров не знакомы с этим заболеванием и поэтому не проверяют своих пациентов еврейского происхождения на этот признак. Одна община отказалась проводить скрининг н

а том основании, что частота заболевания не оправдывает воз­можной моральной травмы у тех лиц, ко­торые окажутся носителями мутаций. Од­нако в целом при соответствующем об­разовании и воспитании реакция общества на программы была положительной.

До недавних пор скриниг серповидно-клеточной аномалии эритроцитов был ме­нее успешным. Негри­тянские популяции, среди которых этот признак распространен, характеризуются, как правило, меньшей образованностью, поэтому не всегда удавалось разъяснить цель обследования. Люди с повышенным риском часто не понимали разницы между безвредной разновидностью серповидных клеток и анемией. Носители признака сер­повидных клеток стали в некоторых случаях подвергаться дискриминации в отношении рода занятий, страхования жизни и даже в выборе супруга. Эти последствия иллюстрируют важность широкого ин­формирования общественности как предва­рительного условия для организации про­граммы скрининга.

Хотя наличие серповидных клеток мож­но легко проверить, для серповидноклеточной анемии до недавних пор отсутствовали методы внутриутробной диагностики. В настоящее время такую диагностику можно осуществить с помощью эндоскопии плода и еще легче с помощью прямого исследования ДНК. Это заболева­ние, однако, менее серьезно, чем болезнь Тея-Сакса или тяжелая талассемия (см. ниже). В клиническом выражении оно очень разнообразно и некоторые пациенты чувст­вуют себя неплохо. Поэтому для серпо-видноклеточной анемии внутриутробная диагностика предлагается реже, чем для более тяжелых генетических заболеваний.

Скрининг -талассемии для выявления супружеских пар, нуждающихся в пренатальной диагностике, очень успешно прошел в нескольких средиземноморских районах - на Кипре, в Ферраре (Италия), в Сардинии и Греции. Частота этого заболевания резко упала с конца семидесятых годов после введения процедуры эндоскопии плода и анализа полученной при этом крови. Скрининг -талассемии выполнить сложнее, чем скрининг серповидноклеточной аномалии эритроцитов, поскольку для нее отсутствует единый анализ. Тем не менее результаты, достигнутые в средизем­номорских странах, показывают, что скри­нинг и пренатальную диагностику талассемии осуществить можно, и это оказывает благотворное влияние на здоровье населения.

Многие исследователи отстаивали про­грамму скрининга серповидноклеточной анемии при рождении для выявления по­раженных детей и определения супружеских пар с повышенным риском рождения детей с этой анемией. Целесообразность таких программ, на наш взгляд, сомнительна, поскольку для данного заболевания нет специфической терапии. Консультирования гетерозигот в таких случаях обычно не проводится. Последующие наблюдения и исследования встречаются редко.

Во многих странах достаточно упрочил­ся скрининг врожденного гипотиреоза сре­ди новорожденных. Он основан на анализе крови на тироксин (Т4). В случае повыше­ния уровня Т4 с помощью радиоиммунологического метода проводят измерение уровня тиреотропного гормона. Лечение является высоко эффективным и предот­вращает развитие умственной отсталости и других признаков и симптомов гипотире­оза. Частота врожденного гипотиреоза со­ставляет около 1/4000, он встречается в два-три раза чаще фенилкетонурии. Этиоло­гия врожденного гипотиреоза обычно не связана с наследованием по менделевским законам и часто не связана с генетическими факторами. В настоящее время для рутин­ного скрининга среди всех новорожденных можно определенно рекомендовать фенил-кетонурию и врожденный гипотиреоз.

Скрининг дефектов нервной трубки. Дефекты нервной трубки имеют мультифакториальную этиологию. Генетические факторы, по-видимому, тоже играют какую-то роль, но специфическая их природа неизвестна. Частота дефектов варьирует от 1/200 в юго-восточной Англии до 1/1000-1/1500 в Германии. Более низкие цифры характерны и для Соединенных Штатов Америки. В последние годы часто­та этих заболеваний снижалась. Скрининг соответствующих дефектов среди населе­ния можно провести с помощью определе­ния уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови матери на 16-18-й неде­ле беременности. Большинство матерей, вынашивающих плод с дефектом нерв­ной трубки, будут демонстрировать сильное повышение уровня АФП. Повышение уровня, однако, мо­жет быть вызвано и другими заболеваниями плода, а также множественной беремен­ностью, внутриутробной гибелью плода или недооценкой срока беременности. Зна­чения для нормы и патологии перекрыва­ются. Программы скрининга позволяют обнаруживать 80-90% открытых дефектов нервной трубки. Если уровень АФП повышен, проводятся повторные анализы и ультразвуковое обследование для того, что­бы исключить возможность двойни, под­твердить срок беременности и выявить при­знаки пороков развития нервной трубки. Если повышение уровня АФП в крови подтверждается, то проводят амниоцентез для определения уровня АФП в околоплодной жидкости. Такие скрининговые программы сложны для проведения и не совсем бес­спорны, так как большинство женщин с повышенным уровнем АФП рожают нор­мальных детей, и оказывается, что им не нужно было подвергаться повторным ана­лизам и волноваться. Чем ниже частота пороков развития нервной трубки в данной популяции, тем выше будет число «ложно-положительных» результатов анализа АФП без дефектов нервной трубки. Скрининг уровня АФП полезен в тех популяциях, в которых частота пороков развития нервной трубки выше 1/1000, имеются хорошие ла­боратории и опытный персонал, что позволяет проводить широкое консультирование и необходимые исследования с помощью ультразвука.

Необходимы ли в будущем обширные иссле­дования всех новорожденных для выявления полиморфизма? До сих пор речь шла о скрининге определенных наследственных за­болеваний. Однако, как отмечалось при обсуждении генетических основ широко распространенных заболеваний, генетического полиморфизма, а также вопросов фармакогенетики и экогенетики, некоторые «нормальные» гены, продукты которых можно обнару­жить, способны влиять на чувствитель­ность к мультифакториальным заболева­ниям во взаимодействии с определенными условиями среды. Встает вопрос, не могло бы в будущем оказаться полезным обсле­довать каждого новорожденного для вы­явления полиморфизма с тем, чтобы дать индивидуальный прогноз риска заболева­ний. В зависимости от конкретных резуль­татов такого обследования можно было бы рекомендовать превентивные меры типа отказа от определенных видов пищи, куре­ния, алкоголя и наркотиков или устранения от связанных с профессиональной деятельностью воздействий определенных условий среды, таких, как пыль или химические вещества. Таким образом удалось бы уменьшить риск определенных заболеваний, к проявлению которых более подвержены определенные генотипы.

Однако на эту проблему можно посмот­реть и с другой стороны. Как реагировало бы общество на сведения о том, что не­которые из его членов имеют неплохой шанс достигнуть пожилого возраста в дос­таточно добром здравии, другим для увели­чения продолжительности жизни необходи­ма защита от некоторых распространенных влияний внешней среды, а жизнь третьих относительно коротка при самых лучших условиях? Кто должен иметь доступ к та­кой информации? Как можно обеспечить секретность при хранении сведений в ком­пьютере? Одержит ли верх общечеловеческая солидарность над этим видом генети­ческого неравенства или группы с разными генотипами вступят в борьбу? Как повлия­ет на судьбу человека и его личное счастье детальное знание о присущей ему склон­ности к какому-то заболеванию? Это лишь некоторые из этических проблем, возни­кающих в связи с развитием генетики чело­века и, в частности, перспективами генети­ческого скрининга. По-видимому, челове­чество нравственно еще не готово к ре­шению таких проблем.