Неспецифическая резистентность организма при инфекции. Фагоцитоз и гуморальные факторы неспецифической устойчивости. Их недостаточность в динамике инфекционного процесса.
Определение:
под неспецифической резистентностью понимают так называемый врожденный иммунитет. Это конституциональные факторы, определяющие восприимчивость или невосприимчивость того или иного вида к тому или иному агенту (механизмы неясны) и неспецифические антимикробные системы, активность которых не зависит от предварительного контакта с антигеном.
К этим системам относятся:
* кожа и слизистые организма, а также их секреты.
* система фагоцитов.
* система комплемента.
* системы внеклеточного уничтожения - естественные киллеры (НК) и эозинофилы.
* гуморальные факторы - система комплемента и белки острой фазы.
Кожа и слизистые организма и их секреты.
Следует отметить, что первыми барьерами на пути инфекции являются контактные поверхности (кожа, слизистые) и естественные секреты:
1. неповрежденная кожа непроницаема для большинства инфекционных агентов
2. пот и секрет сальных желез имеет низкий рН за счет молочной кислоты и жирных кислот
3. слизь, выделяемая слизистыми, препятствует прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам, которые затем удаляются механическим путем - движение ресничек эпителия, кашель, чихание.
4. многие секреты содержат бактерицидные компоненты (кислота желудочного сока, спермин и цинк в сперме, лактопероксидаза в молоке и лизоцим в слезах, носовых выделениях и слюне)
5. нормальная бактериальная флора человека конкурирует с патогенными микроорганизмами за питательные в-ва, а также продуцирует колицины и кислоты.
Если же микробы все-таки проникли в организм, то в действие вступают клеточные и гуморальные звенья неспецифической резистентности.
Система фагоцитов.
Захват и переваривание микроорганизмов осуществляются двумя типами клеток, которые И.И. Мечников определил как микро-
и макрофаги.
Микрофаги
- ПЯЛ, или нейтрофил, неделящаяся короткоживущая клетка. Локализация: кровь ( основная) и очаги острого воспаления. Имеют 3типа гранул:
1. первичные азурофильные гранулы (миелопероксидаза, лизоцим и набор катионных белков)
2. вторичные “специфические” гранулы (лактоферрин, лизоцим , белок, связывающий витамин В12)
3. третичные гранулы (похожи на обыкновенные лизосомы - содержат кислые гидролазы)
Макрофаги
образуются из промоноцитов костного мозга, которые после дифференцировки в моноциты крови в конце концов задерживаются в тканях в виде зрелых макрофагов, где и формируют систему мононуклеарных фагоцитов
(СМФ: гистиоциты соединительной ткани, клетки Купфера, микроглия, МФ лимфатических узлов, альвеолярные МФ, остеокласты, МФ селезенки, синовиальные МФ, мезангиальные клетки почечных клубочков).
Механизм и стадии фагоцитоза:
1) Хемотаксис.
2) Адгезия микроба, инвагинация клеточной мембраны, захват частицы и ее погружение в протоплазму.
Адгезия микроба на поверхности фагоцита происходит, видимо, за счет взаимодействия углеводных остатков. Считают, что в отличие от пиноцитоза, протекающего постоянно, фагоцитоз - это явление индуцируемое. Сигналом являются мембранные взаимодействия фагоцитоза и микроба, при этом происходит активация актин-миозиновой сократительной системы, что приводит к образованию вокруг частички псевдоподий. Считается, что втяжение мембраны и образование пузырька происходит за счет взаимодействия клатрина с другими мембранными белками. После образования пузырька эти белки отщепляются и возвращаются в цитоплазматическую мембрану для образования новых окаймленных ямок. Показано, что цитоплазматическая мембрана надвигается на частичку подобно застежке-молнии за счет рецепторных взаимодействий. Затем происходит слипание бислоев и объединение бислоев мембраны. Механизм этого процесса также до конца неясен. Известно, что для того, чтобы мембраны слились требуется вытеснение молекул воды и сближение мембран до расстояния 1,5нм. Это энергетически очень невыгодный процесс. Поэтому вероятно, что слияние катализируется особыми гидрофобными белками слияния. Эти соединения у человека не идентифицированы. У мембраносодержащих вирусов подобные соединения играют ключевую роль в проникновении в инфицируемую ими клетку. Если встроить гены, кодирующие вирусные белки слияния в эукариотические клетки, то после инкубации при низких рН клетки сливаются между собой.
3) Образование фагосомы.
4) Слияние фагосомы с лизосомой фагоцита и образование фаголизисомы.
5) Уничтожение и переваривание.
Уничтожение микробного агента происходит благодаря кислородзависимым и кослороднезависимым механизмам. С того момента, когда инициируется фагоцитоз происходит резкая активация гексозомонофосфатного шунта, генерирующего НАДФН. НАДФН используется для восстановления молекулярного кислорода, связанного с cyt b-245
(содержится только в фагоцитирующих клетках). Это вызывает бурное потребление кислорода, происходит “дыхательный взрыв”.
Кислородозависимые механизмы.
гексозомонофосфатный шунт вспышка выделения О2
Глюкоза +НАДФ --------------------------> пентозофосфат +НАДФН + образование
cyt b-245
надпероксидных
НАДФН + О2 ------------------------>НАДФ + О2
-
анионов.
спонтанная дисмутация спонтанное образование
2О2
-
+ 2Н+
------------------------------> Н2О2 + О2
*
последующих
микробоцидных
О2
-
+ Н2О2--------------------------->ОН* +ОН-
+О2
*
агентов.
миелопероксидаза миелопероксидаза
Н2О2 + Сl-
--------------------------->ОСl-
+Н2О генерирует образование
микробицидных
ОСl-
+ Н2О---------------------------->О2
*
+Cl-
+Н2О агентов.
надпероксид-дисмутаза защитные механизмы,
2О-
2
+ 2Н+
------------------------------>О2 + Н2О2 используемые
каталаза хозяином при больших
2Н2О2--------------------------------->2Н2О +О2 количествах микробов.
Кислородонезависимые механизмы.
Катионные белки Повреждение мембран у Gr- бактерий.
Лизоцим Расщепление мукопептидов клеточной стенки бактерий.
Лактоферрин Лишение пролиферирующих бактерий железа.
Гидролитические ферменты Переваривание убитых микроорганизмов
Нейтральные протеазы Разрушение поверхностных белков у некоторых видов.
Молочная кислота Снижение рН в фагосомах. Прямая бактерицидность.
Жирные кислоты Повреждение мембран ( накапливаются при внутрифагосомальной
активации фосфолипаз).
6) Выброс продуктов дегидратации.
Система комплемента.
Система комплемента - одна из пяти протеолитических систем крови. Это - каскадная система. В принципе непосредственно микробными агентами система комплемента активируется по наиболее древнему альтернативному пути. В норме С3 при контакте с незначительными количествами протеолитических ферментов переходит в С3b. Образующийся С3b в присутствии ионов Mg присоединяет фактор В (С3bB).Имеющийся в крови в активном состоянии фактор D превращает этот комплекс в С3bBb, который в свою очередь является С3-конвертазой. С3bBb -конвертаза в растворах
Система комплемента обладает несколькими биологическими функциями:
1. фагоциты имеют рецепторы к С3b и C3bi, что облегчает адгезию микроорганизмов, нагруженных C3b.
2. С3а и С5а действуют на фагоциты, особенно на нейтрофилы, вызывая “дыхательный взрыв”, являются мощными хемоаттрактантами для нейтрофилов, увеличивает проницаемость капилляров и вызывает вазодилатацию (этот эффект пролонгируется ЛТВ4, который выделяют тучные клетки и активированные нейтрофилы).
3. Повреждение мембран (система комплемента малоэффективна в отношении мембран аутологичных клеток: нестабильность активированных компонентов, блок активации альтернативного пути (см. выше), наличие белков-ингибиторов).
Т.о., активацией системы комплемента опосредована острая воспалительная реакция (гиперемия, экссудация компонентов плазмы, накопление нейтрофилов).
Белки острой фазы.
Концентрация некоторых белков плазмы крови, имеющих общее название белки острой фазы,
резко увеличивается в ответ на инфекцию или повреждение тканей. К этим белкам относятся: ЦРБ, сывороточный амилоидный А-белок, альфа1-антитрипсин, альфа2-макроглобулин, фибриноген, церулоплазмин, С9 и фактор В. Выделение МФ ИЛ-1 приводит к повышению температуры тела (усиление фагоцитоза) и усилению синтеза и секреции печенью ЦРБ.
ЦРБ филогенетически достаточно стар. У человека состоит из 5 идентичных нековалентно связанных полипептидных цепей, формирующих замкнутый пентамер. ЦРБ при участии Са связывается с фосфорилхолином мембран микроорганизмов и активирует комплемент по классическому пути. Видимо, каким-то образом данный комплекс связывается с головками Clq (известно, что для его активации необходимо связать более одной из 6 головок). Активация субкомпонента Clq активирует Clr, который в свою очередь, приобретая протеолитическую активность, активирует Cls. Активированный Cls активирует С4. С4b сразу же ковалентно пришивается к мембране и затем связывает С2. С2 в комплексе C4bC2 активируется Cls. Комплекс C4bC2b представляет собой С3-конвертазу классического пути.
Интерфероны.
Интерфероны играют роль в борьбе с вирусной инфекцией (g-ИФ относятся к лимфокинам и активируют Мф), ограничивая распространение вируса. При вирусной инфекции клетки синтезируют ИФ, который проникает в межклеточное пространство и взаимодействует со специфическими рецепторами незараженных клеток. Видимо, происходит дерепрессия по меньшей мере 2 генов, кодирующих:
1. протеинкиназу
, которая фосфорилирует рибосомальный белок и фактор инициации, таким образом, снижая трансляцию вирусной мРНК.
2. фермента
, катализирующего образование короткого полимера адениловой кислоты. Этот полимер в свою очередь активирует латентную эндонуклеазу
, что приводит к деградации мРНК вируса и хозяина.
Система внеклеточного уничтожения.
Нормальные киллеры (НК).
НК - клетки способы уничтожать клетки, инфицированные вирусом. Цитотоксичность НК усиливается ИФ, которые продуцируются пораженными вирусами клетками. НК- это большие зернистые лимфоциты с характерной морфологией. В их гранулах содержатся перфорин ( похож на С9) и 2 сериновые протеиназы. Хондроитинсульфат А при низких значениях рН внутри гранул связан с перфорином, предотвращая аутолиз клетки. Видимо, инфицированная вирусом клетка экспрессирует на мембране определенные гликопротеины, которые и узнаются НК. За счет рецепторного взаимодействия НК активируются и содержимое гранул выбрасывается во внеклеточное пространство. Перфорин при повышении рН отщепляется от хондроитинсульфата А и встраивается в мембрану клетки, вызывая ее осмотический лизис.
Эозинофилы.
Эозинофилы осуществляют внеклеточное уничтожение крупных паразитов типа гельминтов. Гранулы эозинофилов содержат главный основный белок (в ядре гранул), катионный белок и пероксидазу (в матриксе гранул), арилсульфатазу В, фосфолипазу D, гистиминазу, белок типа С9. Имеют рецепторы для C3b. Большинство гельминтов способны активировать комплемент по альтернативному пути, однако они устойчивы к действию С9. На мембранах паразита фиксируются С3b, которые через специфический рецептор активируют эозинофилы, что приводит к выделению главного основного белка и катионного белка, а также “дыхательному взрыву”, сопровождающемуся выработкой активных форм кислорода. Все это приводит к повреждению мембраны гельминта.
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА, ЕЁ РОЛЬ В ДИНАМИКЕ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА.
Динамика инфекционного процесса - это результат взаимодействия макро- и микроорганизма во временном контексте. Иммунодефицит приводит к нарушению баланса инфекционные агенты - защитные силы организма, что дает начало развитию инфекционного процесса и / или усугубляет его течение. Рассматривая недостаточность врожденного иммунитета, следует выделять недостаточность фагоцитов и недостаточность гуморальных факторов (системы комплемента).
Недостаточность системы фагоцитов.
| Дефект | Заболевание | Инфекционный агент |
| cyt b-245
|
хронический грануломатоз | бактерии, содержащие каталазу |
| лизосомы | болезнь Чедиака - Хигаси | гнойные инфекции |
| Недостаточность миелопероксидазы | - | системные кандидозы |
| Отсутствие хемотаксиса ПМЯЛ | синдром “ленивых лейкоцитов” | гнойные инфекции |
Недостаточность системы комплемента.
| Дефект | Заболевание | Инфекционный агент |
| фактор I | - | гнойные инфекции |
| рецепторы к С3 эритроцитов | пароксизмальная ночная гемоглобинурия | - |
| С3 | - | гнойные инфекции |
| ингибитор С1 | ангионевротический отек | - |
| С3 - конвертаза | высокая предрасположенность к СКВ | недостаточность вирусного иммунитета?, нарушение элиминации иммунных комплексов |
| С5-9 | - | повышенная чувствительность к N. gonorrhoeae, N. meningitidis. |