Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

„ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН

ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ”

ТКАЧ Сергій Миколайович

УДК: 616.379-008.64: 616.8]-06-07-08: [615.21: 546.22]

АВТОНОМНА НЕЙРОПАТІЯ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ: ФАКТОРИ РИЗИКУ, ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ

14.01.14 – ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН України, РАМН Єфімов Андрій Семенович,
Державна установа „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”, заступник директора з наукової роботи клініки, завідувач відділу діабетології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович
, Державна установа „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”, завідувач відділення клінічної андрології;

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, академік академії наук вищої школи Зозуля Іван Савович
, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, проректор з наукової роботи, завідувач кафедри медицини невідкладних станів;

доктор медичних наук, професор Славнов Валентин Миколайович
, Національний науковий центр „Інститут кардіології ім.акад. М.Д. Стражеска АМН України”, завідувач лабораторії радіоізотопних методів дослідження.

Захист відбудеться„ 1”
липня
”
2008 р. о 13
годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” (04114, Київ, вул. Вишгородська, 69). З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” (04114, Київ, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий „ 30
” травня
” 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Л.М. Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.
Ураження автономної нервової системи (АНС) – діабетична автономна нейропатія (ДАН) є тяжким і частим ускладненням, яке спостерігається у 16,8-54,0 % хворих на цукровий діабет (ЦД) 1 типу [ZieglerD., 2001; LowP.A. etal., 2004]. Однак ДАН залишається маловивченим і нерідко пізно діагностованим у медичній практиці ускладненням, яке вкрай важко піддається терапії. Це пов’язане з тривалим асимптоматичним перебігом ДАН, недостатньо розробленими методами її ранньої діагностики і лікування.

Наявність ДАН значно погіршує якість життя хворих і визначає його несприятливий прогноз. Її існування не тільки істотно впливає на перебіг ЦД та інших його ускладнень. Вона визнана самостійним незалежним фактором смертності, що у 2-10 разів зменшує виживанняхворих на ЦД [VinikA.I.etal., 2003; AstrupA.S. etal., 2006]. Із хворих з ДАН протягом 5-10 років гине 25-50 % [BansalV., KalitaJ., MisraU.K., 2006]. Перш за все, це пов’язане з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією (ДКАН), яка значно підвищує ризик розвитку ішемічної хвороби серця, нестабільної стенокардії, лівошлуночкової дисфункції, аритмії, безбольової форми інфаркту міокарда та виникнення раптової смерті [VinikA.I. etal., 2003; JermendyG., 2003; DubyJ.J. etal., 2004; El-MenyarA.A., 2006]. Остання за частотою зрівнялася з випадками смерті від діабетичного кетоацидозу [DahlquistG., KallenB., 2005].

Ураження АНС інших органів і систем організму хворих на ЦД також призводять до негативних наслідків. Діабетична шлунково-кишкова автономна нейропатія (ДШКАН), з характерними для неї гастропарезом, ентеропатією та холецистопарезом, є однією з основних причин лабільного перебігу хвороби, а також підвищення у 2-5 разів ризику розвитку жовчнокам’яної хвороби, у порівнянні з загальною популяцією [Бурков С.Г., Гребенев А.Л., 1994; FeigenbaumK., 2006].

Діабетична цистопатія (ДЦ), яка виникає внаслідок порушення АНС сечових шляхів, є грізним фактором підвищеного ризику розвитку інфекції сечових шляхів, нефролітіазу, гострої затримки сечі та прискорення розвитку діабетичної нефропатії [HampelC. etal., 2003]. Крім того, ДЦ визнано незалежним фактором ризику нетримання сечі, що турбує майже 50 % хворих похилого віку, суттєво погіршуючи якість їх життя [BrownJ.S. etal., 2005].

Остеоартропатія Шарко, що розвивається на тлі ураження АНС та характеризується деструкцією кісток і суглобів нижніх кінцівок, призводить до стійкої втрати працездатності та інвалідності хворих і у 37 % випадків є причиною розвитку трофічних виразок, а також нерідко ампутацій і передчасної смерті [ChammasN.K. etal., 2001] .

Недостатньо ефективним залишається лікування ДАН, яке є, головним чином, симптоматичним, потребує довготривалого застосування ліків та приховує чимало побічних ефектів [HorowitzM., FraserR., 1994; StassenM.P., 2005]. У впровадженні патогенетичної терапії ДАН зроблено лише перші кроки. На необхідності її розробки наголошується у заяві Американської Діабетичної Асоціації при розгляді актуальних питань діабетології [BoultonA.J. etal., 2005]. Крім доказів впливу інтенсивної інсулінотерапії у певному запобіганні розвитку ДАН лише незначна кількість серед запропонованих в експерименті патогенетичних засобів лікування отримала дозвіл на клінічне застосування. А для тих, що впроваджені у практику (α-ліпоєва кислота, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори АПФ), ефективність доведена, головним чином, при лікуванні ДКАН [Кириєнко Д.В., Боднар П.М., Щербак А.В., 1998; Урбанович А.М., 2002; PfeiferM.A. etal., 1997; ZieglerD. etal., 1997; DidangelosT.P. etal., 2005]. Лікування ДШКАН і ДЦ залишається симптоматичним [MalcolmA., CamilleriM., 1999; YangC.C., BradleyW.E., 1999].

Все вищезгадане зумовлює актуальність вивчення ураження АНС у хворих на ЦД 1 типу, розробку методів ранньої діагностики і патогенетичного лікування ДАН.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконувалася вДержавній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” і була фрагментом таких науково-дослідних робіт: „Розробка нових методів профілактики, діагностики і лікування ускладнень ЦД” (1991-1992 рр.), державний реєстраційний № 0191.0047352; „Вивчити патогенетичні механізми ЦД і розробити теоретичне обґрунтування нових методів їх лікування” (1991-1993 рр.), державний реєстраційний № 0191.0047860; „Розробка сучасних диференційованих підходів до лікування інсулінозалежного та інсулінонезалежного ЦД і діабетичних ангіопатій” (1992-1994 рр.), державний реєстраційний № UA 01003065; „Поглиблене вивчення окремих ланокпатогенезу ЦД і діабетичних ангіонейропатій з метою теоретичного обґрунтування і розробки нових методів їх діагностики і лікування” (1995-1997 рр.), державний реєстраційний № 0195U006844; „Вивчити нові методи лікування ЦД і його ускладнень” (1996-1999 рр.), державний реєстраційний № 0196U012297; „Створити комп’ютерний реєстр хворих на ЦД 2 типу, а також дітей м. Києва, розробити ефективні методи діагностики і лікування ЦД і його ускладнень” (2000-2002 рр.), державний реєстраційний № 0100U003650 (Комплексна програма „Цукровий діабет”); „Розробити нові методи діагностики, лікування і профілактики ЦД та його ускладнень з метою їх впровадження в практику” (2003-2005 рр.), державний реєстраційний № 0103U0003065 (Комплексна програма „Цукровий діабет”); „Вивчити патофізіологічні особливості хронічних ускладнень ЦД 1 і 2 типу і розробити диференційовані методи їх лікування і профілактики” (2004-2006 рр.), державний реєстраційний № 0104U003255.

Мета дослідження.
Дослідити закономірності розвитку уражень АНС при ЦД та розробити методи ранньої діагностики, патогенетично обґрунтованого лікування і профілактики ДАН у хворих на ЦД 1 типу.

Завдання дослідження

1. Встановити фактори ризику розвитку вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу.

2. Вивчити перебіг порушень АНС у хворих на цукровий діабет на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу варіабельності ритму серця (ВРС) і надати характеристику стадій ДКАН.

3. Вивчити зв’язок змін моторно-евакуаторної функції шлунка та моторики позапечінкових жовчних шляхів зі станом порушення АНС у хворих на ЦД, встановити послідовність виникнення дискінезій при розвитку вегетативних порушень і ранні ознаки ДШКАН.

4. Визначити зв’язок уродинамічних змін зі станом порушення АНС у хворих на ЦД, встановити послідовність їх виникнення при прогресуванні вегетативних порушень і виявити ранні ознаки ДЦ.

5. Вивчити у хворих на ЦД 1 типу стан автономного і соматичного відділів нервової системи на початку розвитку остеоартропатії Шарко і встановити маркери підвищеного ризику її розвитку.

6. Дослідити зв’язок уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД і провести порівняльний аналіз розвитку ДКАН і діабетичної хронічної сенсорно-моторної полінейропатії (ДХСМП).

7. Вивчити вплив препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози при експериментальному стрептозотоциновому діабеті та у хворих на ЦД.

8. Визначити вплив препаратів унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у хворих на ЦД і порівняти їх дію з відомим засобом її лікування – α-ліпоєвою кислотою.

9. Вивчити вплив препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН у хворих на ЦД.

10. Вивчити вплив препарату унітіолу на перебіг ДЦ у хворих на ЦД.

Об’єкт дослідження
– автономна нейропатія у хворих на ЦД.

Предмет дослідження
– перебіг, діагностика ДКАН, ДЦ, ДШКАН і остеоартропатії Шарко при ЦД 1 типу та лікування сірковмісними препаратами хворих з автономною нейропатією.

Методи дослідження

Виходячи з мети та основних завдань роботи, проведені загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, радіологічні і рентгенологічні дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів

1. Вперше визначено, що крім високого рівня НbА1с
та кетонурії, обтяжена щодо діабету спадковість і запізнілий початок інсулінотерапії є факторами ризику виникнення вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу.

2.Вперше розроблена об’єктивна характеристика стадій розвитку ДКАН на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу ВРС (за показниками CV, TP, LF/HF) і ортостатичної проби.

3. Впершеу хворих на ЦД встановлений зв’язок порушення моторно-евакуаторної функції шлунка за гіпермоторним типом з ураженням АНС та визначено, що підвищення і зниження моторики шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами ДШКАН.

4. Впершеу хворих на ЦД встановлена різноманітність форм дискінезії позапечінкових жовчних шляхів, їх зв’язок зі станом порушення АНС, послідовність їх виникнення при прогресуванні ДШКАН та визначено, що дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливої активності жовчного міхура є ранньою ознакою ДШКАН.

5. Вперше виявлені ранні доклінічні об’єктивні урологічні ознаки ДЦ і послідовність їх виникнення при прогресуванні цього ускладнення.

6. Вперше у хворих на ЦД надана об’єднана електрофізіологічна характеристика станів автономного і соматичного відділів нервової системи, при яких розвивається остеоартропатія Шарко, та встановлено, що розвиток порушення механізму барорефлекторної регуляції за цієї патології зумовлений, крім падіння симпатичного впливу, суттєвим зниженням парасимпатичної активності.

7. На підставі порівняльного аналізу розвитку ДКАН і ДХСМП вперше виявлений прямий зв’язок як між клінічними, так і їх доклінічними стадіями та темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів периферичної нервової системи.

8. Вперше виявлена нова властивість препарату унітіолу позитивно впливати на патогенетичний механізм розвитку діабетичної нейропатії –підвищений поліоловий шлях обміну глюкози – за рахунок посилення активності ферменту сорбітолдегідрогенази, що запобігає надмірному накопиченню сорбітолу в периферичних нервах. Вперше запропонований новий напрям коригування негативних наслідків підвищеної активності поліолового шляху обміну глюкози у хворих на ЦД через застосування препаратів, що посилюють активність сорбітолдегідрогенази.

9. Вперше виявлена позитивна дія унітіолу на симптоматику ДКАН, ДЦ і ДШКАН та об’єктивні чинники функціонального стану АНС серця, нижніх сечових шляхів та моторики жовчного міхура у хворих на ЦД.

10. Вперше встановлена позитивна дія тіосульфату натрію на симптоматику ДКАН, ДШКАН і об’єктивні чинники функціонального стану АНС серця та моторики жовчного міхура у хворих на ЦД.

11. Вперше визначений позитивний вплив α-ліпоєвої кислоти на клінічну симптоматику ДШКАН та скоротливу активність жовчного міхура у хворих з діабетичним холецистопарезом.

Практичне значення одержаних результатів

1. Встановлення факторів ризику вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу доповнює профілактичні заходи для запобігання початку розвитку ДАН.

2. Створена і запатентована електрофізіологічна характеристика стадій ДКАН (патент № 7348 U UА, МПК 7 А61В 10/00; 2005 р.).

3. Розроблений і запатентований спосіб ранньої діагностики ДШКАН (патент № 14434 U UA, МПК (2006) А61В 8/00; 2006 р.).

4. Розроблений і запатентований спосіб ранньої діагностики ДЦ (патент № 8770 U UА, МПК 7 А61В 6/00; 2005 р.).

5. Знання послідовності виникнення ознак ДШКАН, ДЦ і електрофізіологічна характеристика стадій ДКАН дозволяють у медичній практиці поліпшити якість і об’єктивність їх діагностики, експертизи хворих, визначення прогнозу хвороби, моніторингу ефективності терапії.

7. Розроблений і запатентований спосіб визначення підвищеного ризику розвитку остеоартропатії Шарко у хворих на ЦД (патент № 11362 U UА, МПК 7 А61В 5/04; 2005 р.).

8. Доведена необхідність виділення хворих з ДХСМП як групу підвищеного ризику розвитку ДАН.

9. Виявлена позитивна дія препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози доводить належність його до патогенетичних засобів лікування діабетичної нейропатії, що обґрунтовує доцільність його використання у медичній практиці при лікуванні хворих на ЦД.

10. Отримані дані про позитивний вплив унітіолу на перебіг ДКАН (аналогічний за ефективністю α-ліпоєвій кислоті), а також ДЦ і ДШКАН дозволили рекомендувати і впровадити його застосування у практику охорони здоров’я у хворих з цими ускладненнями.

11. Здобуті дані про позитивний вплив тіосульфату натрію у хворих на перебіг ДКАН (аналогічний за ефективністю α-ліпоєвій кислоті), а також ДШКАН дали можливість рекомендувати і впровадити його застосування у медичну практику при цих ускладненнях.

12. Виявлення позитивної дії α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН надало можливість рекомендувати і впровадити її використання у практиці лікування хворих на цю патологію.

Особистий внесок здобувача

Робота виконана на базі діабетологічного відділу Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”. Автор роботи самостійно провів аналіз наукової літератури та вибрав напрям наукових досліджень, обґрунтував необхідність і актуальність його проведення, сформулював його мету і конкретні завдання. Згідно з останніми, дисертант, за розробленою ним програмою дослідження, самостійно добирав хворих, здійснював їх загальноклінічне, неврологічне обстеження і лікування. Крім того, автор самостійно виконував додаткові обстеження – радіологічні дослідження нижніх сечових шляхів: радіоізотопну урофлоуметрію та радіоізотопний метод визначення залишкової сечі, електрофізіологічні та інструментальні дослідження стану автономного і соматичного відділів нервової системи: статистичний і спектральний аналіз варіабельності ритму серця, автономні кардіоваскулярні рефлекторні тести та електронейроміографію.

Спільно з пров.н.с. Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України Клименко О.П. та лікарем Найдою Ю.М. лабораторії функціональної діагностики (завідувач – чл.-кор. АМН України, д.м.н., проф. О.В.Епштейн) Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” дисертант проводив дослідження стану моторики позапечінкових жовчних шляхів за методом ультразвукової холецистографії, а спільно з завідуючою рентгенологічним відділенням к.м.н. Макаренко Г.І. Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України аналізував результати рентгенологічних досліджень шлунка та тонкого кишечника, рентгенографії кісток нижніх кінцівок. Дисертант самостійно виконував дослідження активності сорбітолдегідрогенази, а спільно з пров.н.с., д.б.н. Кучмеровською Т.М.Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України проводив експериментальні дослідження.

Автором роботи самостійно проводилися аналіз і статистична комп’ютерна обробка всіх результатів досліджень; підготовлені до друку і опубліковані в наукових періодичних фахових виданнях, які затверджені ВАК України, 20 праць з матеріалів дисертаційної роботи: 9 – самостійних і 11 – у співавторстві, 4 патенти (2 – самостійні і 2 – у співавторстві).

Апробація результатів дисертації

Основні положення і результати роботи представлені на: 4-му з’їзді групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 1994); 6-му з’їзді групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Баден, 1996); 37-му з’їзді Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 2001); І Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2004); ІІІ Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2006); IV з’їзді ендокринологів Української РСР (Львів, 1987); VI з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001); VIІ з’їзді ендокринологів України (Київ, 2007); XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998); III Республіканській науково-практичній конференції з санаторно-курортного лікування хворих на ЦД (Трускавець, 1981); науково-практичній конференції „Особливості ендокринної патології в різних вікових періодах: проблеми та шляхи вирішення” (Харків, 2005) та інших конференціях.

Публікації

За матеріалами дисертації надруковано 41 роботу, у тому числі: 4 у колективних монографіях, 20 статей в наукових спеціалізованих виданнях (ВАК України), методичні рекомендації, інформаційний лист, 11 робіт в інших наукових медичних журналах, матеріалах міжнародних та національних з’їздів і конференцій та 4 патенти України.

Обсяг та структура дисертації

Дисертація викладена на 318 сторінках тексту і складається із вступу, тринадцяти розділів (огляду літератури, дванадцяти розділів власних спостережень та аналізу і узагальнення результатів), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури, який містить 455 робіт, з них – 82 кирилицею. Дисертація ілюстрована 36 таблицями та 6 формулами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика обстежених хворих та методи їх досліджень.
В основу роботи покладені обстеження, догляд і лікування 318 хворих на ЦД 1 типу, які проводилися в Державній установі „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” протягом 1983-2003 років, а також 111 здорових осіб того ж віку та статі. Серед хворих було 226 жінок і 92 чоловіка, cередній вік яких становив 30,5±0,6 років. Тривалість ЦД була від 2 тижнів до 44 років і дорівнювала у середньому 11,3±0,5 років. Всі хворі на ЦД знаходилися на дієтотерапії і лікувалися препаратами інсуліну. Крім цукрознижувальної терапії, відповідно до завдання дослідження хворі отримували лікування одним з препаратів: унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою (еспа-ліпон). Контрольні групи до них склали хворі того ж віку та статі.

Обстеження хворих проводилося в першій половині дня у стані компенсації або субкомпенсації захворювання. Препрандіальна глікемія становила у них 7,2±0,2 ммоль/л, постпрандіальна – 7,1±0,1 ммоль/л, глікозильований гемоглобін – 7,7±0,1%.

Критеріями виключення з дослідження були супутні нервові, урологічні хвороби (крім хронічного пієлонефриту), жовчнокам'яна хвороба, аритмії, ішемічна хвороба серця, виражена артеріальна гіпертензія, онкологічні та інфекційні хвороби, лікування β-блокаторами, нітропрепаратами.

До загальноклінічного обстеження хворих входили оцінка ендокринологічного і неврологічного статусу, лабораторне дослідження з визначенням глюкози в крові орто-толуїдиновим методом та за допомогою аналізатора „Super GL”, глікозильованого гемоглобіну та рівня кетонових тіл у сечі [Камышников В.С., 2004].

Для встановлення клінічного діагнозу ДАН використовували опитування хворих і їх обстеження на підставі основних критеріїв – типових клінічних синдромів периферичної вегетативної недостатності [Вейн А.М. и др., 1998].

Діагноз ДАН уточнювали за допомогою об’єктивних даних додаткових методів дослідження стану сегментарних структур АНС за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів: глибокого дихання, коефіцієнта 30:15, Вальсальви та ортостатичного [KemplerP. etal., 2001; VinikA.I. etal., 2003; BoultonA.J., VinikA.I., ArezzoJ.C., 2005]. Тести виконували за допомогою електрокардіографа „ЭК1Т-03М2” з подальшою математичною обробкою даних кардіоритмограми за комп’ютерною програмою аналізу серцевого ритму. Результати тестів оцінювалися за прийнятими критеріями: нормальний (0 балів), граничний (1 бал) або патологічний (2 бали). Згідно з міжнародними рекомендаціями, діагноз ДАН встановлювали при наявності у хворого 2 балів і більше. За результатами автономних тестів визначали також стадію ДКАН згідно з існуючою класифікацією: початкову, очевидну або тяжку [EwingD.J. etal., 1991; JermendyG., DavidovitsZ., KhoorS., 1994].

Діагноз ДХСМП встановлювали на підставі характерного іритативно-больового синдрому та об’єктивної симптоматики, що складалася з порушень чутливості за периферичним типом, рухових, вегетативно-трофічних симетричних порушень дистальних ділянок переважно нижніх кінцівок та зниження або випадіння сухожильних і періостальних рефлексів [Прихожан В.М, 1981; BoultonA.J. etal., 2005].

При обстеженні хворих проводили додаткові електрофізіологічні, інструментальні, радіологічні, рентгенологічні та біохімічні дослідження.

Для вивчення стану сегментарних та надсегментарних структур АНС застосовували метод аналізу варіабельності ритму серця (ВРС). Для цього використовували комп’ютерну програму „Кардіоспектр” зі статистичним методом аналізу короткочасних стаціонарних ділянок кардіоритмограм для оцінки ВРС у часовій ділянці і спектральним аналізом – для оцінки ВРС у частотній ділянці [Коркушко О.В. и др., 2002]. Параметри вегетативного тонусу визначали у лежачому положенні хворого, після 10-хвилинного періоду адаптації, використовуючи електрокардіограф „ЭК1Т-03М2”.

З метою оцінки стану соматичного відділу периферичної нервової системи досліджували швидкість проведення імпульсу (ШПІ) по моторних волокнах великогомілкового і ліктьового нервів правих кінцівок за стандартною методикою на електроміографі „МG 440” з використанням блоку стимуляції і вимірювача часу латентного періоду „LT 1” [Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1986].

Моторно-евакуаторна функція шлунка оцінювалася за допомогою рентгеноскопії верхнього відділу шлунково-кишкового тракту і рентгенографії шлунка в процесі заповнення останнього водною сумішшю рентгеноконтрастної речовини (100 г сульфату барію на 80 мл води), а також через 30, 60, 90 і 120 хв від початку дослідження. Обстеження проводилося натще (не менше, ніж після 15-годинної перерви у їді), у вертикальному положенні хворого на рентгенапараті „Diagnost 75 Plus” [JuhlJ.H., CrummyA.B., 1993].

Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів оцінювали за методом ультразвукової холецистографії на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура протягом 60 хв після стандартного жовчогінного сніданку, виконуючи її до і через 15, 30, 40, 60 хв після нього [BruggeW.R., 1991; Воробьев Л.П. и др., 1996]. Дослідження проводили на апаратах ультразвукового сканування „Toshiba SSA 240A” та „AlokaSSD-500” (Японія), що працюють у режимі реального часу з робочою частотою датчика 3,75 МГц і 3,5 МГц, відповідно. Обстеження робили вранці, натще, не раніше, ніж через 12 год після останнього вживання їжі. Додатково проводили індивідуальний аналіз отриманих холецистограм з визначенням форми дискінезії у відповідності до їх ультразвукових характеристик, з урахуванням показників здорових осіб, на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура після стандартного жовчогінного сніданку [Антонов О.С., Ротанов О.П., 1986].

Функціональний стан нижніх сечових шляхів вивчали за допомогою радіоізотопної урофлоуметрії та радіоізотопного методу визначення залишкової сечі. Дослідження виконували за допомогою радіологічного апарата „Радиоциркулограф” (Угорщина) з використанням гіпурану 131
I. Радіоізотопна урофлоуметрія виконувалася за реєстрацією змін рівня радіоактивності сечового міхура під час сечовипускання. Радіоізотопний метод визначення залишкової сечі базувався на порівнянні рівня радіоактивності сечового міхура до і після сечовипускання [Карпенко В.С. и др., 1977; Возианов А.Ф., Сеймивский Д.А., Бекмуратов У., 1992].

З метою оцінки стану поліолового шляху обміну глюкози при діабеті та впливу на нього унітіолу визначали активність сорбітолдегідрогенази у сироватці крові хворих [SmithM.J., 1962], а також активність альдозоредуктази і вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва при дослідженні експериментальних тварин.

Характеристика та методики досліджень експериментальних тварин.
У дослідах використовували щурів-самців лінії Вістар масою тіла 120-160 г. Тварини були розподілені на чотири групи: контрольну, стрептозотоциндіабетичну контрольну і дві стрептозотоциндіабетичні дослідні. Тваринам останніх двох груп протягом 14 діб парентерально вводили унітіол у двох різних дозах: у першій – по 4,5 мг/кг, у другій – по 9 мг/кг маси тіла на добу. Експериментальний діабет у тварин моделювали одноразовим внутрішньоочеревинним введенням стрептозотоцину („Sigma”) у дозі 70 мг/кг маси тіла в 0,1 М цитратному буфері, рН 4,5. Тварин з рівнем глюкози у крові вище 14,5 ммоль/л використовували в експериментах після індукції діабету протягом одного місяця.

Визначали вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва, депротеїнізованого 6 % НСlO4
за допомогою ферментного методу аналізу з використанням препарату сорбітолдегідрогенази „Boehringer Mannheim” [BergmeuerH.U. etal., 1974]. Активність альдозоредуктази визначали в надосадовій фракції гомогенату сідничного нерва [GabbayK.H., 1975].

Статистична обробка даних клінічних і експериментальних досліджень проводилася за допомогою методів варіаційної статистики [Шевченко И.Т., Богатов О.П., Хрипта Ф.П., 1970]. В роботі наведені середні статистичні значення показників (M) та похибки середніх величин (m). Для порівняння середніх абсолютних величин у групах, що досліджувалися, застосовувався параметричний критерій t Стьюдента і визначали показник вірогідності різниці (Р). Для вивчення корелятивного зв’язку використовували метод прямої та зворотної кореляції, знаходячи коефіцієнт кореляції (r), а при порівнянні фактичних даних між різними групами, які були виражені у цифрах, застосовували критерій c2
з визначенням показника вірогідності різниці (Р). Різниця результатів отриманих даних вважалася статистично вірогідною при Р < 0,05. Статистична обробка результатів виконувалася з використанням комп’ютерної програми Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Стан АНС у хворих на ЦД 1 типу при різних стадіях ДКАН.

Вивчення стану АНС у 204 хворих на ЦД показало, що клінічна симптоматика ДКАН у вигляді запаморочення голови та відчуття „потемніння” в очах при вставанні з ліжка, відчуття серцебиття, зниження толерантності до звичайних фізичних навантажень, інтенсивної загальної слабкості вранці спостерігалася у 87 хворих, в основному, з тривалістю хвороби більше 10 років та лабільним її перебігом. В тойже час, за результатами проведених стандартних кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів, у 96 хворих (47,1 %) були виявлені патологічні або більше ніж один граничний результат, що дало підстави діагностувати в них ДКАН (табл. 1).

Таблиця 1

Результати оцінки (в балах) кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів у хворих на ЦД 1 типу

Загальна кількість хворих	Кількість хворих, які мали		Кількість хворих з ДКАН, які мали
	< 2 балів (без ДКАН)	≥ 2 балів (з ДКАН)	2-3 бали (початкова стадія)	4-5 балів (очевидна стадія)	≥ 6балів (тяжка стадія)
204	108 (52,9 %)	96 (47,1 %)	35 (36,4 %)	16 (16,7 %)	45 (46,9 %)

Аналіз ВРС у хворих з різними стадіями ДКАН та без неї показав, що у пацієнтів без автономної нейропатії, на відміну від здорових осіб, спостерігалися ознаки субклінічної автономної дисфункції: суттєво нижчі показники статистичного аналізу: CV, SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo (табл. 2). За даними спектрального аналізу ВРС були нижчі, ніж у здорових осіб, загальна потужність (TP), потужності дуже низькочастотних (VLF), низькочастотних (LF) та високочастотних (HF) коливань спектра, а симпато-вагальний індекс (LF/HF) був підвищений.

У хворих з початковою стадією ДКАН, на відміну від хворих без автономної нейропатії та здорових осіб, відмічалися суттєво нижчі значення статистичного аналізу: CV, SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo. За даними спектрального аналізу ВРС зареєстровані нижчі, ніж у згаданих осіб, TP, VLF, LF та HF. Потужності низькочастотного (LFn) та високочастотного (HFn) компонентів спектра у нормалізованих одиницях та симпато-вагальний індекс у цих групах хворих суттєво не відрізнялися.

У хворих з очевидною стадією ДКАН, на відміну від хворих з початковою стадією, були нижчими показники статистичного аналізу CV і SDNN та дані спектрального аналізу: TP, VLF і LF. Таблиця 2

Результати аналізу варіабельності ритму серця у хворих на цукровий діабет з різними стадіями ДКАН (M
±
m)

Групи обсте- жених

Статистичні показники

Спектральні показники

CV

SDNN, мс

RMSSD, мс

pNN50, %

AMo, %

TP, мс2

VLF, мс2

LF, мс2

HF, мс2

LFn, %

HFn, %

LF/HF

Здорові особи (n=40)

5,00± 0,26

42,3± 2,3

37,0± 2,8

13,9± 2,4

37,2± 1,7

1815,1± 180,4

637,0± 76,8

549,7± 60,9

628,4± 101,9

49,2± 2,5

50,8± 2,5

1,203± 0,133

Хворі без ДКАН (n=108)

3,73± 0,14***

30,3± 1,3***

25,5± 1,4***

7,4± 1,2*

48,5± 1,5***

1038,6± 86,6***

338,9± 29,1***

347,5±38,8**

352,1±41,7*

53,3±1,7

46,7±1,7

1,613±0,151*

Хворі з початко-вою ДКАН (n=35)

1,53± 0,09a , ***

10,5± 0,7 a , ***

7,5± 0,5 a , ***

0 a , ***

78,3± 2,6 a , ***

114,8± 13,9 a , ***

64,9± 8,9 a , ***

28,3± 4,2 a , ***

21,6± 2,7 a , ***

53,6±2,4

46,6±2,3

1,308±0,150

Хворі з очевидною ДКАН (n=16)

1,20± 0,10 а, б, ***

7,9± 0,8 a , б, ***

6,4± 0,7 a , ***

0 a , ***

81,4± 3,9 a , ***

64,2± 13,7 a , б, ***

36,7± 9,4 a , б, ***

10,6± 2,1 a , бб, ***

16,9± 3,0 a , ***

38,2±2,0 a, бб, ***

61,3±2,2 a, бб, ***

0,595±0,053 a, бб, ***

Хворі з тяжкою ДКАН (n=45)

0,91± 0,04 а, бб, вв, ***

6,0± 0,3 a , бб, вв, ***

5,5± 0,2 a , бб, ***

0 a , ***

86,8± 2,3 a , б, ***

33,8± 2,8 a , бб, вв, ***

16,0± 1,7 a , бб, вв, ***

6,6± 0,8 a , бб , в, ***

11,2± 1,1 a , бб, в, ***

36,7±2,2 a, бб, ***

63,0±2,3 a, бб, ***

0,596±0,057 a, бб, ***

Примітки: 1.*- Р < 0,05, ** - Р < 0,01, *** - Р < 0,001 - вірогідність різниці з показниками здорових осіб;

2. a
- Р < 0,001 - вірогідність різниці з показниками хворих без ДКАН;

3. б
- Р < 0,05, бб
- Р < 0,001 - вірогідність різниці з хворими з початковою ДКАН;

4. в
- 0,1 > Р > 0,05, вв
- Р < 0,05 - вірогідність різниці з хворими з очевидною ДКАН.

Особливо суттєвих змін у цій групі зазнали LFn, HFn та LF/HF. Так, на відміну від попередніх груп хворих та здорових осіб, набагато нижчими були LF/HF та відсоток LFn, у той час як відсоток HFn був вищим (див. табл. 2).

У хворих з тяжкою стадією ДКАН, на відміну від хворих з очевидною стадією, суттєво нижчими були показники статистичного аналізу CV, SDNN та дані спектрального аналізу ВРС: TPі VLF. Значення LFта HF мали тенденцію до зниження, LFn та HFn були зміненими, як і в попередній групі хворих з очевидною стадією нейропатії, LF/HFтакож був нижчим, ніж у здорових осіб і хворих з початковою ДКАН.

Таким чином, спектральний та статистичний аналіз ВРС об’єктивно відображає всі стадії прогресування ДКАН за поступовим зниженням CV, SDNN, загальної спектральної потужності і потужності її компонентів. Разом з цим відбуваються порушення симпато-вагального балансу зі зростанням індексу LF/HF при субклінічній стадії та суттєвим зниженням при очевидній і тяжкій стадіях.

Враховуючи сучасні уявлення про природу формування спектральних компонентів ВРС, які були запропоновані Європейською та Північноамериканською кардіологічними асоціаціями (1996) і доповнені пізніше [Хаспекова Н.Б. и др., 2000; Коркушко О.В. и др., 2002; KardelenF. etal. 2006], знайдені зміни ВРС характеризують поступове, починаючи з субклінічної стадії ДКАН, згасання симпатичного і парасимпатичного тонусу та зниження активації церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.

Отримана в результаті дослідження за методом аналізу ВРС динаміка показників стану АНС у хворих на ЦД дозволила запропонувати більш чутливий та менш трудомісткий спосіб визначення стадій ДКАН, ніж існуючий якісно-кількісний (з підрахунком балів за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів),в якому шляхом комплексного використання найбільш характерних показників статистичного та спектрального аналізу ВРС і ортостатичного тесту, надається характеристика її стадій. Зниження нижче норми лише показників СV та TP свідчить про розвиток початкової стадії ДКАН, зменшення показників СV, TP та LF/HF вказує на очевидну стадію, а зниження показників СV, TP, LF/HF та наявність патологічної реакції зміни артеріального тиску під час ортопроби - свідчать про тяжку її стадію. Визначення стадії ДКАН проводиться за комплексною оцінкою вищевказаних чинників і встановлюється на підставі відповідності не менше двох з трьох показників аналізу ВРС (CV, TP, LF/HF) та результату ортостатичного тесту.

Стан АНС у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу і фактори ризику виникнення ранніх проявів ДАН

Дослідження стану АНС у 48 хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу і факторів ризику виникнення ранніх доклінічних проявів ДКАН показало, що її клінічні ознаки спостерігалися лише у однієї хворої, в той час, як за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів, у 3 з 48 хворих встановлено патологічний або більш ніж один граничний результат, що дало підстави діагностувати у них ДКАН, згідно з критеріями її діагностики.

За даними статистичного аналізу ВРС у хворих з вперше виявленим ЦД, на відміну від здорових осіб, спостерігалися суттєво нижчі SDNN, RMSSD та вища AMo. За даними спектрального аналізу зареєстровані нижчі, ніж у здорових осіб, TP і VLF, без суттєвих змін решти показників.

Аналіз впливу деяких факторів на показники стану автономної нервової системи показав, що крім виражених порушень вуглеводного та жирового обмінів з високим рівнем НbА1с
та кетонурією, факторами ризику виникнення ранніх проявів ДАН у хворих з вперше виявленим ЦД є обтяжена щодо діабету спадковість (ТР=742,7±146,3 і HF=247,6±81,4 мс2
у порівнянні з 1416,1±200,2 і 566,7±115,0 мс2
, відповідно без неї, Р < 0,05) і запізнілий (більше 2 міс від появи перших ознак хвороби) початок інсулінотерапії (ТР=806,3±167,5 і HF=217,0±47,1 мс2
проти, відповідно, 1607,0±246,9 і 684,3±145,0 мс2
зі своєчасним лікуванням, Р < 0,05). Ці фактори вже на початку захворювання сприяють появі субклінічних ознак вегетативної дисфункції з послабленням тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС та зниженням активації церебральних систем вегетативної регуляції, яка у 6,25 % хворих з вперше виявленим діабетом досягла початкової стадії ДКАН.

Моторно-евакуаторні порушення шлунка у хворих на ЦД 1 типу та їх зв’язок зі станом АНС

Скарги з боку шлунково-кишкового тракту мали більше половини обстежених хворих. Найчастіше їх турбували порушення випорожнення у вигляді діареї або закрепів, відчуття важкості або переповнення у ділянці шлунка, нудота і рідко – блювання.

Оцінюючи стан моторно-евакуаторної функції шлунка у 71 хворого на ЦД 1 типу за допомогою рентгенологічного дослідження, у 28 хворих були встановлені функціональні порушення шлунка за гіпермоторним типом, у 32 – за гіпомоторним типом. У перших у шлунку спостерігалися глибокі ритмічні сегментарні перистальтичні хвилі з швидкою евакуацією контрастної речовини, тінь якої у шлунку була відсутня на рентгенограмі вже через 60 хв після її прийому. У других перистальтичні хвилі здебільшого були поверхневими, в’ялими та нечастими і спостерігалася затримка контрастної речовини у шлунку понад 90 хв. В шлунку 6 з цих хворих навіть через 2 год залишалося більше половини контрастної речовини, а у 2 хворих виведення контрастної речовини зовсім було відсутнім протягом 2 год спостереження. У решти 11 з 71 обстеженого пацієнта моторно-евакуаторна функція шлунка не була змінена. У хворих з гіпомоторним типом функціональних порушень шлунка тривалість хвороби була істотно більшою, ніж у пацієнтів з гіпермоторним типом і без її порушень: 13,9±1,1 проти 8,2±1,6 і 4,2±1,8 років, відповідно (P < 0,01-0,001).

Оцінка стану АНС за результатами проведених автономних кардіоваскулярних тестів дозволила ідентифікувати ДКАН в усіх 32 хворих з гіпомоторним типом моторно-евакуаторних порушень шлунка, у 7 з 28 пацієнтів з гіпермоторним типом порушень і її відсутність у хворих без змін моторики шлунка. Ці дані узгоджувалися з результатами аналізу ВРС, згідно з якими у хворих без порушень моторики шлунка змін показників не виявлено. На відміну від них, у хворих з гіпермоторним типом порушень моторно-евакуаторної функції шлунка спостерігалося зниження даних статистичного аналізу ВРС: SDNN, RMSSD, підвищення AMo та зниження значень спектрального аналізу: TP, HF і підвищення LF/HFз вірогідними підвищенням LFn та зниженням HFn. У хворих з гіпомоторним типом порушень моторно-евакуаторної функції шлунка, на відміну від хворих усіх попередніх груп, спостерігалося істотне зниження значень SDNN, RMSSD, pNN50, підвищення AMo і значне зниження TP, VLF, LF, HF, LF/HF, LFn та підвищення HFn (табл. 3).

За допомогою аналізу ВРС безпосередньо досліджують не лише стан вегетативної регуляції серця, але й шлунка, жовчного міхура, легенів з погляду на їх загальну іннервацію [Чеботарев Н.Д., Асанов Э.О., 2002; GaurC. etal., 2000; AsakawaH. etal., 2005]. Тому отримані нами дані щодо стану контролю АНС діяльності серця у хворих на ЦД з різними функціональними порушеннями моторики шлунка з великою вірогідністю можна екстраполювати на їх вегетативну регуляцію.

Таким чином, у хворих на ЦД 1 типу спостерігається як підвищення, так і зниження моторно-евакуаторної функції шлунка, і розвиток порушення моторики шлунка за гіпермоторним типом, а не тільки за гіпомоторним (тобто діабетичного гастропарезу), пов’язаний зі станом АНС. Функціональні порушення моторно-евакуаторної функції шлунка за гіпермоторним типом виникають у пацієнтів на тлі помірного зниження симпатичного і, особливо, парасимпатичного впливів з відносною перевагою симпатичного тонусу. Порушення функції шлунка за гіпомоторним типом відбувається на тлі вже більш значного зниження тонусу симпатичної та парасимпатичної нервової системи при суттєвому симпато-вагальному дисбалансі з відносною перевагою при цьому парасимпатичної ланки.

Виявлений зв’язок різних типів дискінезії шлунка зі ступенем ураження АНС дає підстави встановити послідовність розвитку функціональних порушень шлунка і вважати, що підвищення і зниження моторно-евакуаторної функції шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами ДШКАН. У подальшому зв’язок посилення моторики шлунка з порушенням АНС у хворих на ЦД був підтверджений іншим дослідженням [DupuyO. etal., 2005].

Таблиця 3

Результати статистичного і спектрального аналізу варіабельності ритму серця у хворих на цукровий діабет 1 типу з різними типами моторно-евакуаторної функції шлунка (M
±
m)

Групи обстежених	Статистичні показники				Спектральні показники
	SDNN, мс	RMSSD, мс	pNN50, %	AMo, %	TP, мс2	VLF, мс2	LF, мс2	HF, мс2	LFn, %	HFn, %	LF/HF
Здорові особи (n=40)	42,3± 2,3	37,0± 2,8	13,9± 2,4	37,2± 1,7	1815,1± 180,4	637,0± 76,8	549,7± 60,9	628,4± 101,9	49,2± 2,5	50,8± 2,5	1,203± 0,133
Хворі без порушень моторики (n=11)	40,5± 6,7	34,9± 5,7	14,3± 5,2	39,7± 5,1	1574,5± 438,3	389,1± 115,1	521,7±157,7	708,8± 243,8	44,6± 4,6	55,3± 4,6	0,935± 0,166
Хворі з гіпермотор-ним типом (n=28)	24,9± 3,2***, а	20,0± 3,0***, а	4,9± 1,9**	59,0± 4,4***, а а	562,8± 108,1***, а	231,9± 45,2***	311,4±81,7*	198,1± 51,0***, а	57,1± 3,1а	42,4± 3,1*, а	1,792± 0,294а
Хворі з гіпомоторним типом (n=32)	6,4± 0,3***, aаa, ббб	6,0± 0,3***, aаa, ббб	0 ***, aa, б	84,8± 2,9***, aаa, ббб	38,4± 3,4***, aаa, ббб	16,1± 1,6***, aa, ббб	8,6± 1,2***, aa, ббб	13,5± 1,5***, aa, ббб	37,1± 2,4***, ббб	61,7± 2,4**, ббб	0,637± 0,072 ***, ббб

Примітки: 1. *- Р < 0,05, ** - Р < 0,01, *** - Р < 0,001 - у порівнянні зі здоровими особами;

2. a
- Р < 0,05, aa
- Р < 0,01, aaa
- Р < 0,001 - у порівнянні з хворими без порушень моторики;

3. б
- Р < 0,05, бб
- Р < 0,01, ббб
- Р < 0,001 - у порівнянні з хворими з гіпермоторним типом.

Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів у хворих на ЦД 1 типу та його зв’язок з функціональною активністю АНС

Хоча при клінічному огляді лише 7 з 103 обстежених хворих турбували відчуття важкості або тупого болю у правій підреберній ділянці, нудота та інколи блювання, за даними ультразвукової холецистографії загалом у них виявлялося зниження скоротливої активності жовчного міхура зі зменшенням відсотку його скорочення на 40-й і 60-й хв після жовчогінного сніданку (відповідно, 48,5±3,4 і 57,7±3,2 % проти 59,3±3,6 і 70,2±2,3 % у здорових, Р < 0,05), та збільшення залишкового об’єму жовчного міхура (10,3±1,1 см3
у порівнянні з 3,7±0,4 см3
у здорових, Р < 0,001), що узгоджується з даними літератури [RamanP.G. etal., 2002].

Аналіз результатів ультразвукової холецистографії при розподілі хворих за стадіями ДАН та без неї показав, що у хворих без нейропатії, як і у пацієнтів з початковою стадією, скоротливість жовчного міхура не була суттєво змінена. Лише у пацієнтів з очевидною стадією ДАН, на відміну від хворих без нейропатії, була послаблена скоротлива активність жовчного міхура на 15- 30- і 60-й хв після жовчогінного сніданку, а у хворих з тяжкою стадією вона була меншою в усі строки обстеження – на 15-, 30-, 40- і 60-й хв і зменшувалася з прогресуванням ДАН (табл. 4). Залишковий об'єм жовчного міхура у хворих з тяжкою ДАН був більшим, ніж у хворих з початковою і очевидною стадіями.

Таблиця 4

Показники моторики жовчного міхура у хворих з різними стадіями ДАН і без неї (M
±
m)

Групи хворих	Залишко-вий об’єм жовчного міхура, см3	Ступінь скорочення об’єму жовчного міхура після жовчогінного сніданку (в % до його об’єму натще) через
		15 хв	30 хв	40 хв	60 хв
Без ДАН (n=48)	6,3±0,7	22,1±4,3	54,1±3,7	62,3±3,1	73,7±2,0
З початковою ДАН(n=11)	6,1±1,3	30,1±9,5	47,9±13,3	49,4±14,3	65,2±8,9
З очевидною ДАН(n=11)	9,8±1,9	-5,3± 13,0 а, б	22,7± 12,0 аа	43,1± 9,2	54,5± 7,1 аа
З тяжкою ДАН(n=33)	16,8± 2,8 ааа, бб, в	2,7± 7,7 а, б	12,7± 7,6 ааа, б	26,5± 6,5 ааа	34,2± 7,0 ааа, бб, в

Примітки: 1. а
- Р < 0,02, аа
- Р < 0,01, ааа
- Р < 0,001 - у порівнянні з показниками хворих без ДАН; 2. б
- Р < 0,05, бб
- Р < 0,01, ббб
- Р < 0,001 - у порівнянні з показниками хворих з початковою стадією ДАН; 3. в
- Р < 0,05 - у порівнянні з показниками хворих з очевидною стадією ДАН.

Індивідуальним аналізом холецистограм визначено різноманітні форми дискінезії: гіпокінетичну – у 15 хворих, гіпокінетичну-гіпертонічну – у 17, гіперкінетичну-гіпертонічну – у 8, гіпертонічну-гіперкінетичну – у 16 і гіперкінетичну-гіпотонічну – у 30 пацієнтів. У решти 17 хворих змін у моториці жовчного міхура не спостерігалося.

Аналіз залежності форм дискінезій від стадії автономної нейропатії показав, що існує певний зв’язок змін форм дискінезії з прогресуванням ДАН. Так, якщо у пацієнтів без автономної нейропатії спостерігалися лише дві форми дискінезії – гіперкінетична-гіпотонічна та гіпертонічна-гіперкінетична, то у хворих з ДАН з’явилися нові форми дискінезії – гіпокінетична та гіпокінетична-гіпертонічна. Ці форми дискінезії були виявлені у 2 з 11 пацієнтів з початковою стадією автономної нейропатії, у 7 з 11 – з очевидною і у 23 з 33 хворих з тяжкою стадією ДАН (P < 0,01, у порівнянні з початковою стадією), але були зовсім відсутні у хворих без нейропатії.

Продовження вивчення зв’язку різних форм дискінезії жовчних шляхів та функціонального стану АНС з оцінкою останньої за даними аналізу ВРС встановило, що в той час, як у хворих на ЦД без порушень моторики жовчних шляхів, змін значень аналізу не відзначалося, гіпертонічна-гіперкінетична форма дискінезії спостерігалася у хворих на тлі ознак вегетативної дисфункції: нижчих за нормальні значення статистичного аналізу – SDNN, RMSSD, pNN50, підвищенні AMo та знижених даних спектрального аналізу – VLF, LF, HF. У них, на відміну від хворих без дискінезії, відзначалося зниження показника VLF (табл. 5).

Гіперкінетична-гіпотонічна форма дискінезії спостерігалася на тлі більш поглиблених змін АНС – у порівнянні з хворими без порушень моторики жовчного міхура були зареєстровані нижче SDNN, вища AMo та нижчі показники спектрального аналізу VLF і LF.

Гіперкінетична-гіпертонічна форма виникла на тлі значного зниження тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС з порушенням симпато-парасимпатичногобалансу – зниження SDNN, pNN50, RMSSD, VLF, LF, HF, LF/HF та підвищення AMo було більшим, ніж у попередніх пацієнтів.

Гіпокінетична-гіпертонічна форма дискінезії, як і гіперкінетична-гіпертонічна, спостерігалася при значному зниженні тонусу обох відділів АНС та порушенні симпато-парасимпатичного балансу, але, на відміну від хворих без дискінезії, при перевазі парасимпатичної активності – HFn була у них вище.

Що стосується гіпокінетичної форми дискінезії, то вона, як і попередні дві форми дискінезії, виникала при значному зниженні тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС. Спостерігалося різке зниження значень SDNN, RMSSD, pNN50, значне підвищення AMo та істотне зниження VLF, LF та HF, але на тлі вкрай вираженого вегетативного дисбалансу, з перевагою парасимпатичної активності над симпатичною: при зниженні LF/HF, LFn та підвищенні HFn (див. табл. 5).

Таблиця 5

ВРС у хворих на ЦД з різними формами дискінезії жовчних шляхів (M
±
m)

Групи обстежених	Статистичні показники				Спектральні показники
	SDNN, мс	RMSSD, мс	pNN50, %	AMo, %	VLF, мс2	LF, мс2	HF, мс2	LFn, %	HFn, %	LF/HF
Здорові особи (n=40)	42,3± 2,3	37,0± 2,8	13,9± 2,4	37,2± 1,7	637,0± 76,8	549,7± 60,9	628,4± 101,9	49,2± 2,5	50,8± 2,5	1,203± 0,133
Хворі без дискінезії (n=17)	36,1± 5,1	32,8± 6,2	13,8± 4,6	45,7± 4,6	422,8± 82,8	508,6± 144,4	655,7± 231,1	52,4± 4,4	47,3± 4,4	1,513± 0,342
Хворі з дискінезією: гіпертонічна-гіперкі- нетична форма (n=15)	25,3± 3,6##	23,2± 3,9#	6,2± 2,5#	55,6± 5,7##	218,8± 46,8*, ###	256,1± 91,4#	318,1± 87,1#	45,7± 4,7	53,9± 4,9	1,030± 0,172
гіперкінетична- гіпотонічна (n=30)	19,8± 2,8*, ###	18,7± 3,4###	6,1± 2,7#	66,6± 4,6**, ###	144,4± 29,0**, ###	159,3± 36,2*, ###	292,5± 114,0#	48,6± 3,4	51,3± 3,5	1,315± 0,242
гіперкінетична- гіпертонічна (n=8)	5,6± 1,1***, aаа, ббб, ###	5,0± 0,7**, aа, бб, ###	0 *, a, б, ###	83,0± 6,8**, aa, бб, ###	19,0± 5,3**, aаa, ббб, ###	7,9± 2,5**, a, ббб, ###	9,0± 3,0*, aa, б, ###	47,0± 4,9	50,3± 4,2	0,619± 0,105*, б, ##
гіпокінетична- гіпертонічна (n=17)	6,4± 0,5***, aаa, бб, ###	5,9± 0,4***, aаa, бб, ###	0 **, a, б, ###	84,6± 3,8***, aa, бб, ###	21,0± 3,7***, aаa, ббб, ###	9,2± 1,7**, a, ббб, ###	13,5± 2,4*, aa, б, ###	41,1± 4,1	60,7± 4,2*	0,756± 0,144#
гіпокінетична форма (n=15)	6,2± 0,4***, aaа, ббб, ###	6,0± 0,3***, aаa, бб, ###	0 **, a, б, ###	90,4± 3,4***, aаa, ббб, ###	16,3± 2,9***, aаa, ббб, ###	7,8± 1,6**, a, ббб, ###	12,9± 1,7*, aa, бб, ###	35,8± 4,2*, б, #	64,2± 3,9*, б, в, #	0,592± 0,102*, a , бб, ##

Примітки: 1. *- Р < 0,05, ** - Р < 0,01, *** - Р < 0,001 – у порівнянні з хворими без дискінезії; 2. a
- Р < 0,05, aa
- Р < 0,01, aaa
- Р < 0,001 – у порівнянні з хворими з гіпертонічною-гіперкінетичною формою; 3. б
- Р < 0,05, бб
- Р < 0,01, ббб
- Р < 0,001 - у порівнянні з хворими з гіперкінетичною-гіпотонічною формою; 4. в
- Р < 0,05 - у порівнянні з хворими з гіперкінетичною-гіпертонічною формою; 5. #
- Р < 0,05, ##
- Р < 0,01, ###
- Р < 0,001 – у порівнянні з показниками здорових осіб.

Підтвердженням розвитку гіпертонічної-гіперкінетичної форми дискінезії на початку змін АНС стали результати обстеження 24 хворих з вперше виявленим ЦД, у 9 з яких розвиток цієї форми виник на тлі вегетативної дисфункції: LF = 236,0±33,7 мс2
, HF = 239,3±50,4 мс2
, на відміну від здорових: LF = 596,1±84,8 мс2
, HF = 781,4±152,8 мс2
, (Р < 0,01).

Таким чином, у хворих на ЦД спостерігалися зв’язані з ураженням АНС зменшення скоротливості жовчного міхура, збільшення залишкового його об'єму, однак ці зміни немає підстав розглядати, як ранні ознаки ДШКАН, оскільки вони не притаманні початковій стадії ДАН. Навпаки, різні форми дискінезії жовчних шляхів, що спостерігалися у 83,5 % хворих на ЦД, виникали на тлі певних порушень стану АНС, починаючи з початкових до виражених, і у характерній послідовності – спочатку гіпертонічна-гіперкінетична, гіперкінетична-гіпотонічна і гіперкінетична-гіпертонічна форми дискінезії жовчних шляхів, які характеризуються посиленням спорожнення жовчного міхура, а потім гіпокінетична-гіпертонічна і гіпокінетична форми, зі зменшенням скоротливості жовчного міхура. Отже, форми дискінезії жовчних шляхів, які характеризуються посиленням спорожнення жовчного міхура, є ранніми ознаками ДШКАН, а форми дискінезії зі зниженням його скоротливості, як і збільшення залишкового об’єму жовчного міхура, є більш пізніми її ознаками, які спостерігаються лише у хворих з розвинутими стадіями автономної нейропатії (очевидній і тяжкій).

Функціональний стан нижніх сечових шляхів у хворих на ЦД та зв
’
язок його порушень з активністю АНС

Дослідження стану нижніх сечових шляхів 94 хворих на ЦД показало, що в той час як дизуричні прояви відмічали 33,0 % з них, за допомогою радіоізотопного методу ознаки ДЦ були виявлені у 53,2 % хворих, в тому числі майже у половини хворих з вперше виявленим ЦД.

Діабетична цистопатія характеризувалася збільшенням об’єму залишкової сечі (28,2±3,7 мл у порівнянні з 6,5±0,9 мл у здорових осіб, Р < 0,001), збільшенням ефективної ємності сечового міхура (373,8±19,7 мл проти 253,3±24,0 мл у здорових, Р < 0,001) та порушеннями уродинаміки: сповільненням середньої об’ємної швидкості потоку сечі та подовженням часу сечовипускання (відповідно, 10,3±0,7 мл/с і 34,9±2,7 с проти 16,4±2,0 мл/с і 16,4±2,0 с у здорових, Р < 0,01-0,001). Збільшення об’єму залишкової сечі та зниження середньої об’ємної швидкості потоку сечі відбувалися лише у хворих з вираженим порушенням стану симпатичного і парасимпатичного відділів АНС, про що свідчили суттєво нижчі, ніж у хворих без цих змін, показники аналізу ВРС: SDNN, RMSSD, pNN50, TP, LF та HF (P < 0,05-0,01).

Враховуючи думку, що підвищення залишкової сечі є критерієм, який визначає перехід між початковою та вираженою стадіями нейрогенного сечового міхура [EllenbergM., 1980], було проведене порівняння уродинамічних даних у хворих з підвищеним та нормальним об’ємом залишкової сечі для визначення тих зв’язаних зі станом АНС уродинамічних порушень, які б передували відомим критеріям діагностики ДЦ.

Дослідження показало, що у хворих з нормальним об’ємом залишкової сечі не всі уродинамічні показники були нормальними. У них спостерігалося вірогідне зниження середньої об’ємної швидкості потоку першої половини загального об’єму сечі (13,9±1,5 мл/с проти 21,3±3,1 мл/с у здорових осіб, P < 0,05), подовження часу її виділення та загального часу сечовипускання (відповідно, 11,7±1,1 і 24,9±2,3 с проти 6,4±0,6 і 16,4±2,0 с у здорових, P < 0,01-0,001). Ці зміни, як показав аналіз ВРС, відбувалися на тлі порушень функції АНС, про що свідчили нижчі за нормальні значення статистичного аналізу: SDNN, RMSSD, pNN50, вища AMo та нижчі показники спектрального аналізу: TP, VLF, HF (P < 0,05-0,01).

Таким чином, у хворих на ЦД відмічається зв’язок функціональних порушень нижніх сечових шляхів зі станом АНС і на тлі початкових вегетативних змін на етапі компенсованої функції детрузора, до появи таких відомих її ознак, як підвищення об’єму залишкової сечі і ефективної ємності сечового міхура, зниження середньої та максимальної об’ємних швидкостей потоку сечі, з’являються ранні ознаки діабетичної цистопатії у вигляді зниження середньої об’ємної швидкості потоку першої половини загального об’єму сечі, подовження часу її виділення та загального часу сечовипускання.

Стан периферичного автономного та соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД з остеоартропатією Шарко

Для визначення факторів ризику розвитку остеоартропатії Шарко було проведене додаткове вивчення стану периферичної нервової системи у 17 хворих на ЦД з нещодавно розвинутою остеоартропатією Шарко і у 31 пацієнта, аналогічного за статтю, віком, тривалістю хвороби та наявністю ДАН і ДХСМП, яке показало, що в них є суттєві відмінності. Так, при наявності в обох групах хворих подібної клінічної симптоматики ДХСМП і ДАН, електронейроміографічне обстеження зареєструвало суттєве зниження ШПІ по моторних волокнах великогомілковогоі ліктьового нервів у хворих обох груп, однак ступінь зниження ШПІ по моторних волокнах великогомілкового нерва був вірогідно нижчим у хворих з остеоартропатією Шарко, ніж без неї – відповідно, 29,87±1,13 м/с проти 32,85±0,74 м/с (Р < 0,05). У 5 хворих з в’ялими паралічами стоп взагалі спостерігалася відсутність М-відповіді при супрамаксимальному електричному подразненні великогомілкового нерва, що може свідчити про різке порушення біоактивності м’яза стопи та його денервацію [Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1986].

За результатами проведених автономних рефлекторних тестів упацієнтів з остеоартропатією Шарко вірогідно частіше спостерігалися патологічні результати ортостатичного тесту, відповідно у 14 з 17 проти 13 з 31 хворого без остеоартропатії (P < 0,02). Частіше спостерігалися патологічні і граничні результати тесту коефіцієнт 30:15, відповідно, у 9 з 17, проти 10 з 31 хворого без остеоартропатії Шарко (P < 0,05) та такі ж показники тесту Вальсальви, відповідно у 14 з 17 пацієнтів з остеоартропатією проти 14 з 31 без неї (P < 0,05). Загалом, у пацієнтів з остеоартропатією Шарко вірогідно частіше виявлялася тяжка стадія ДАН – у 14 з 17 проти 13 з 31 хворого без остеоартропатії (P < 0,02).

За даними аналізу ВРС, в обох групах хворих мало місце значне зниження тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС, а також активації церебральних систем вегетативної регуляції, про що свідчили суттєво нижчі показники статистичного аналізу: SDNN, RMSSD, pNN50, вища AMo та нижчі величини спектрального аналізу – TP, VLF, LF, HF, LFn, HFn, LF/HF. Однак ступінь ураження АНС у пацієнтів з остеоартропатією Шарко був більш вираженим, з погіршенням симпато-парасимпатичної барорефлекторної регуляції: в них зареєстровані нижчі показники LF і TP (відповідно, 5,0±0,6і 29,1±3,1мс2
проти 11,7±2,7 і 51,0±9,5мс2
у пацієнтів без неї, Р < 0,05). Зменшення симпатичної активності з подальшим порушенням симпато-парасимпатичного балансу супроводжувалося підвищенням вище норми показника відносного вкладу парасимпатичного впливу HFn (63,8±3,7 % проти 50,8±2,5 %, Р < 0,01).

Отже, розвитку остеоартропатії Шарко сприяють поєднання різко вираженої ДХСМП з вираженою ДАН. Роль останньої в патогенезі остеоартропатії обумовлена не тільки порушенням впливу симпатичного відділу нервової системи, але, як показали результати дослідження, суттєвим зниженням парасимпатичної активності, що має істотне значення в механізмі барорефлекторної регуляції.

Таким чином, для початку розвитку остеоартропатії Шарко є характерними наступні зміни стану автономного і соматичного відділів нервової системи: 1) різке згасання загальної потужності спектра ВРС і потужності низькочастотного його компонента, зниження симпато-вагального індексу з високим показником відносного вкладу парасимпатичного впливу на ритм серця (HFn); 2) вірогідно частішого порушення автономних рефлекторних тестів - коефіцієнта 30:15, ортостатичного та Вальсальви; 3) різкого падіння ШПІ або відсутності його проведення по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок. Наявність у хворого цих неврологічних ознак може свідчити про початок гострої стадії остеоартропатії Шарко і сприяти її ранній діагностиці, а при її відсутності слугувати маркером підвищеного ризику її розвитку.

Взаємозв'язок розвитку ДКАН і ДХСМП у хворих на ЦД 1 типу

Порівняльний аналіз розвитку ДКАН і ДХСМП у хворих на ЦД виявив прямий загальний зв’язок як між клінічними, так і їх доклінічними стадіями. Серед 101 (47,9 %) пацієнта з ДКАН з 211 обстежених хворих на ЦД вірогідно частіше виявлялася ДХСМП – у 99 пацієнтів, ніж серед 110 хворих без клінічних ознак ДКАН, де вона була у 70 з них (P< 0,01). У хворих з ДАН була істотно нижча ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах, ніж у хворих без неї, відповідно 26,32±1,81 і 42,34±0,71 м/с проти 41,26±0,84 і 52,01±0,93 м/с (P < 0,001) і зменшувалася з її прогресуванням на нижніх кінцівках з 33,44±1,08 м/с при початковій стадії до 20,29± 2,82 м/с при тяжкій (P < 0,001).

В свою чергу, у хворих з ДХСМП, на відміну від пацієнтів без її клінічних ознак, відмічалися значніші зміни функціонального стану АНС. Так, нижчими були показники спектрального аналізу ВРС – VLF, LFі HF (відповідно 153,9±18,7, 139,2±24,2 і 121,6±21,5 мс2
проти 351,3±45,3, 375,7±52,2 і 460,5±72,4 мс2
; P < 0,001). Як і були нижчими чинники його статистичного аналізу: SDNN, CV, RMSSD, pNN50 та вищою AMo (P < 0,001). Всі ці показники вірогідно погіршувалися разом з прогресуванням ДХСМП від часу її виникнення паралельно порушенню проведення імпульсу по нервах до різко вираженої її стадії з появою при цьому симпато-вагального дисбалансу – зниження індексу LF/HF з 1,144±0,158 до 0,505±0,105 (P < 0,01). Кореляційний аналіз показав, що існує позитивний зв’язок між показниками ВРС стану АНС – SDNN, RMSSD, pNN50, TP, VLF, LF, HF і даними соматичного відділу нервової системи – ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах (r= +0,47-0,64; P < 0,01).

Таким чином, результати обстеження вказують на існування тісного прямого зв’язку між різними стадіями доклінічного і клінічного розвитку ДКАН і ДХСМП, між темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД 1 типу, що може використовуватися для ранньої діагностики клінічно латентних автономних порушень на підставі існуючих маніфестних проявів ДХСМП. Виявлений зв’язок був нещодавно підтверджений іншим дослідженням [MarquesJ.I. etal., 2007].

Стан поліолового шляху обміну глюкози при діабеті і вплив на нього препарату унітіолу

Відомі дані, що накопичення у нервах і стінках судин сорбітолу, яке викликає морфологічні і функціональні порушення у нервових волокнах, відбувається на тлі не тільки підвищеної активності альдозоредуктази, але і пригнічення активності сорбітолдегідрогенази [YagihashiS. etal., 1990; LoveA., CotterM.A., CameronN.E., 1995], стали приводом вивчення впливу сірковмісного препарату унітіолу на активність останньої. Вибір препарату був обумовлений тим, що він є донатором сульфгідрильних груп [Гончаров Л.И., 1990], а сорбітолдегідрогеназа, як відомо, належить до ферментів, що містять сульфгідрильну групу в активному центрі.

Вивчення активності сорбітолдегідрогенази у 36 хворих на ЦД і вплив на неї препарату унітіолу показало, що на початку спостереження в групі пацієнтів, які надалі приймали унітіол і в групі, що не отримували лікування препаратом, активність її була знижена – відповідно, 28,0±1,9 та 30,5±1,9 нмоль субстрату/мг білка .

хв, порівняно з даними здорових осіб – 41,2±1,6 нмоль субстрату/мг білка .

хв (P < 0,001).

Після курсу лікування унітіолом активність сорбітолдегідрогенази у хворих підвищилася і досягла нормального рівня - 37,3±3,5 нмоль субстрату/мг білка .

хв (P < 0,05); на відміну від них, у хворих, що не приймали унітіолу, активність сорбітолдегідрогенази не змінилася, залишившись зниженою – 30,9±2,9 нмоль субстрату/мг білка .

хв (P > 0,1).

Подальше експериментальне вивчення впливу унітіолу на стан поліолового шляху, а саме, на вміст сорбітолу і активність альдозоредуктази показало, що у щурів з стрептозотоциновим діабетом відбувалося суттєве зростання активності альдозоредуктази до 75,3±6,7 нмоль субстрату/мг білка .

хв проти 42,4±3,5 нмоль субстрату/мг білка .

хв у контрольних тварин (Р < 0,01). При цьому спостерігалося значне, більш ніж у 10 разів, збільшення вмісту сорбітолу у сідничному нерві до 1,39±0,12 мкмоль/г тканини при 0,13±0,09 мкмоль/г тканини у контрольних тварин (Р < 0,001).

Застосування протягом 14 діб унітіолу в дозі 9 мг/кг маси тіла перешкоджало надмірному накопиченню сорбітолу у сідничному нерві діабетичних щурів: 1,01±0,07 мкмоль/г тканини проти 1,39±0,12 мкмоль/г тканини у тварин без унітіолу (Р < 0,05). При цьому суттєвої зміни активності альдозоредуктази не спостерігалося.

Таким чином, при діабеті спостерігається активація поліолового шляху обміну глюкози – суттєве накопичення сорбітолу у сідничному нерві на тлі підвищення активності альдозоредуктази та зниження активності сорбітолдегідрогенази. Унітіол, як показали результати роботи, позитивно діє на змінений при діабеті поліоловий шлях обміну глюкози, запобігаючи надмірному накопиченню сорбітолу у периферичних нервах. Це не було наслідком зміни активності ферменту першої ланки поліолового шляху – альдозоредуктази, тому що унітіол не мав на неї інгібуючого впливу, а пов’язане зі збільшенням катаболізму сорбітолу на тлі підвищення активності ферменту другої ланки – сорбітолдегідрогенази.

Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДКАН у хворих на ЦД 1 типу

Вивчення впливу сірковмісних препаратів унітіолу і подібного за властивостями препарату тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у 91 хворого на ЦД 1 типу показало, що курси лікування вищезгаданими препаратами позитивно впливають на клінічну симптоматику автономної нейропатії, приводячи до зникнення майже у половини і зменшення у другої половини пацієнтів її клінічних ознак.

За результатами аналізу ВРС у хворих після курсу лікування унітіолом, на відміну від пацієнтів контрольної групи, відмічалося підвищення суттєво знижених до терапії загальної потужності спектра і всіх її складових компонентів – VLF, LF, HF та симпато-вагального індексу LF/HF(табл. 6).

Після лікування хворих тіосульфатом натрію також відбулося зростання знижених до цього TP, VLF, LF, HF(див. табл. 6).

Таблиця 6

Результати спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму у хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією на тлі терапії з унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою і без них (M
±
m)

Групи обстежених	TP, мс2	VLF, мс2	LF, мс2	HF, мс2	LF/HF
Здорові особи (n=40)	1815,1±180,4	637,0±76,8	549,7±60,9	628,4±101,9	1,203±0,133
Контрольна група (n=16): на початку спостереження в кінці спостереження	52,1±8,2* 49,3±9,8	33,7±6,4* 28,5±6,3	3,9±0,8* 3,3±0,9	12,9±2,4* 14,2±2,2	0,535±0,053* 0,464±0,049
Основні групи: 1-а підгрупа (n=31): до унітіолу після лікування унітіолом	43,8±5,4* 130,8±25,0 aa	21,6±3,1* 72,0±11,4 aa a	3,3±0,6* 11,1±2,3 aa	17,8±2,5* 45,5±13,0 a	0,421±0,035* 0,546±0,036 a
2-а підгрупа (n=20): до тіосульфату натрію після терапії тіосульфатом натрію	59,9±10,1* 122,9±24,8 a	36,6±7,9* 72,3±14,3 a	4,6±0,9* 11,2±3,0 a	15,4±2,3* 25,7±4,3 a	0,538±0,049* 0,612±0,074
3-а підгрупа (n=24): до α-ліпоєвої кислоти після лікування α-ліпоєвою кислотою	35,6±6,5* 105,7±19,6 aa	21,3±4,5* 68,9±14,3 aa	2,3±0,5* 8,1±1,8 aa	11,1±2,0* 22,1±3,7 a	0,459±0,035* 0,573±0,064

Примітки: 1.* - Р <0,001- у порівнянні з показниками здорових осіб;

2. a
- Р < 0,05, aa
- Р < 0,01, aaа
- Р < 0,001 - у порівнянні з показниками хворих долікування.

Проведений для порівняння курс терапії відомим у лікуванні ДКАН препаратом – α-ліпоєвою кислотою – привів до поліпшення клінічної симптоматики ДКАН: зникнення у половини хворих і зменшення у решти пацієнтів її клінічних проявів.

За даними аналізу ВРС, після лікування хворих α-ліпоєвою кислотою відбулося підвищення TP, VLF, LF, HF(див. табл. 6).

У контрольній групі хворих, що отримували лише інсулінотерапію, тільки у 5 пацієнтів зменшилася загальна слабкість. Змін у них об'єктивних даних вегетативного статусу не відмічено (див. табл.6).

Враховуючи сучасну точку зору на природу формування спектральних компонентів ВРС, отримані результати свідчать, що у хворих з ДКАН під впливом унітіолу і тіосульфату натрію, як і після α-ліпоєвої кислоти, відбувається підвищення функціональної активності симпатичного і парасимпатичного відділів АНС та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.

Таким чином, вивчення впливу унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН показало, що курс лікування кожним з них позитивно впливає на її клінічну симптоматику і функціональний стан АНС. Порівняльний аналіз ефективності впливу на перебіг ДКАН унітіолу, тіосульфату натрію, α-ліпоєвої кислоти свідчить, що лікування кожним з них супроводжується практично однаковим клінічним ефектом та динамікою об’єктивних показників стану АНС і, що за терапевтичною ефективністю унітіол і тіосульфат натрію не поступаються відомому в її лікуванні препарату – α-ліпоєвій кислоті.

Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН з холецистопарезом у хворих на ЦД 1 типу

Дослідження впливу препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислотина перебіг ДШКАН, проведене у 63хворих на ЦД 1 типу з холецистопарезом показало, що курси лікування згаданими препаратами позитивно впливають на її перебіг. Так, після курсу терапії унітіолом спостерігалася позитивна динаміка клінічної симптоматики ДШКАН – у всіх хворих зникли біль та відчуття важкості у правій підреберній ділянці, нудота, блювання. У 12 з 15 хворих, які приймали унітіол, спостерігалася нормалізація випорожнення. У решти пацієнтів значно зменшилися диспептичні явища.

За даними ультразвукової холецистографії, після лікування з унітіолом зареєстроване підвищення, зниженої до лікування, скоротливої активності жовчного міхура. Відсоток його скорочення суттєво виріс на 15-, 30-, 40- та 60-й хв після жовчогінного сніданку (табл. 7). При цьому спостерігалося зменшення залишкового об’єму жовчного міхура з 14,3±2,1 см3
до 8,0±1,4 см3
(Р < 0,05).

Після курсу лікування тіосульфатом натрію також спостерігалася позитивна динаміка клінічної симптоматики ДШКАН. Так, у всіх хворих зникли біль та відчуття важкості у правій підреберній ділянці, нудота, блювання. У 11 з 15 хворих лікування привело до нормалізації випорожнення. У решти 4 хворих значно зменшилися диспептичні явища.

Таблиця 7

Стан моторики жовчного міхура у хворих з шлунково-кишковою автономною нейропатією на тлі інсулінотерапії з унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою та без них (M
±
m)

Група обстежених	Ступінь скорочення об’єму жовчного міхура після жовчогінного сніданку (в % до його об’єму натще) через
15 хв	30 хв	40 хв	60 хв
Здорові особи (n=20)	15,6±5,1	47,4±5,0	59,3±3,6	70,2±2,3
Контрольна група (n=13): на початку спостереження в кінці спостереження	-2,1±10,6 8,5±10,2	17,6±10,3* 19,7±10,3	29,2±9,6** 35,2±9,2	32,2±12,6** 44,0±9,5
Основні групи: 1-а підгрупа (n=15): до унітіолу після курсу унітіолу	-12,6±9,5* 19,6±7,6 а	-11,0±8,4*** 39,7±7,8 ааа	8,2±8,4*** 44,4±9,0 а	24,8±8,1*** 65,4±5,0 ааа
2-а підгрупа (n=15): до тіосульфату натрію після тіосульфату натрію	-7,3±12,1 17,5±6,1	9,1±11,5** 47,0±7,6 а	10,4±12,5** 60,3±5,1 аа	33,2±7,6*** 66,4±5,6 аа
3-я підгрупа (n=20): до α-ліпоєвої кислоти після α-ліпоєвої кислоти	12,2±10,2 20,6±7,4	14,2±9,7** 43,3±7,6 а	32,9±7,3** 54,1±7,0 а	27,6±12,6** 64,8±6,6 а

Примітки: 1. * - Р <0,05, ** - Р <0,01, *** - Р <0,001- у порівнянні з показниками здорових осіб; 2. a
- Р < 0,05, aa
- Р < 0,01, aaа
- Р < 0,001 - у порівнянні з показниками хворих до лікування.

За даними ультразвукової холецистографії після курсу лікування тіосульфатом натрію зареєстроване підвищення скоротливої активності жовчного міхура – відсоток його скорочення суттєво виріс на 30-, 40- та 60-й хв після жовчогінного сніданку (див. табл. 7).

Курс лікування α-ліпоєвою кислотою супроводжувався позитивною динамікою клінічної симптоматики ДШКАН: 9 з 20 хворих групи відмітили нормалізацію випорожнення, зникнення нудоти, блювання, відчуття важкості в ділянці шлунка та правого підребер’я. У решти хворих зменшилися скарги диспептичного характеру. За даними ультразвукової холецистографії після α-ліпоєвої кислоти у хворих відмічалося підвищення скоротливої активності жовчного міхура – відсоток його скорочення зріс на 30-, 40- та 60-й хв після жовчогінного сніданку (див. табл. 7). При цьому спостерігалося зменшення залишкового об’єму жовчного міхура з 20,4±4,4 см3
до 9,4±2,8 см3
(Р < 0,05).

В контрольній групі хворих, які отримували лише інсулінотерапію, тільки у двох пацієнтів зменшилися скарги на розлади випорожнення. Змін показників моторики жовчного міхура не було відмічено (див. табл. 7).

Таким чином, вивчення впливу унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН у хворих на ЦД показало, що курс лікування кожним з цих препаратів позитивно впливає на її клінічну симптоматику, а також об’єктивні чинники функціонального стану жовчного міхура, приводячи до підвищення скоротливої активності останнього у хворих з діабетичним холецистопарезом. Дія вказаних препаратів може бути зумовлена представленим вище їх позитивним впливом на функціональний стан АНС та метаболічні порушення.Встановлена позитивна дія α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН у хворих на ЦД 1 типу була нещодавно підтверджена [SerhiyenkoA.A., SerhiyenkoV.A., SerhiyenkoL.M., 2007].

Вплив унітіолу на перебіг
ДЦ
у хворих на
ЦД 1 типу

Вивчення впливу препарату унітіолу на перебіг ДЦ у 35 хворих на ЦД 1 типу показало, що він позитивно діє на її клінічну симптоматику. Так, серед 16 з 23 хворих основної групи, яких турбували дизуричні прояви, 8 пацієнтів після лікування відмітили їх зникнення, у решти вони зменшилися. За результатами радіоізотопної урофлоуметрії та радіоізотопного методу визначення залишкової сечі у хворих після лікування з унітіолом спостерігалося зменшення кількості залишкової сечі, підвищення до нормальних показників середньої об’ємної швидкості потоку сечі та скорочення часу сечовипускання (табл. 8).

Таблиця 8

Об’єм залишкової сечі і основні показники уродинаміки у хворих з цистопатією на тлі інсулінотерапії з унітіолом та без нього (M
±
m)

Групи обстежених	Кількість залишкової сечі, мл	Середня об’ємна швидкість пото-ку сечі# , мл/с	Загальний час сечови- пускання# , с
Здорові особи (n=20 і n# =12)	6,5±0,9	16,4±2,0	16,4±2,0
Контрольна група хворих (n=12 і n# =10): на початку в кінці спостереження	50,4±15,7** 49,9±17,0	9,7±1,3* 11,4±1,3	34,1±3,8*** 34,6±4,5
Основна група хворих (n=23 і n# =15): до унітіолу після унітіолу	43,3±9,1*** 19,1±4,2 а	11,5±0,9* 17,2±1,8 аа	32,1±2,5*** 23,5±1,8 аа

Примітки:1. *- Р< 0,05, ** - Р < 0,01, *** - Р < 0,001 – у порівнянні з показниками здорових осіб; 2. а
- Р < 0,05 - у порівнянні з показниками хворих до лікування.

В контрольній групі у 8 з 12 хворих, які мали скарги дизуричного характеру, тільки двоє відмітили їх зменшення в кінці спостереження. Вірогідної динаміки об’єктивних показників, отриманих при обстеженні нижніх сечових шляхів радіоізотопними методами, у цих хворих не відмічено.

Таким чином, курс лікування унітіолом позитивно впливає на клінічну симптоматику ДЦ, а також об’єктивні показники стану нижніх сечових шляхів. Механізм розвитку ДЦ пов’язується з ураженням АНС. Тому її клінічне поліпшення і позитивна динаміка об’єктивних показників стану нижніх сечових шляхів під впливом унітіолу можуть бути пояснені властивостями унітіолу підвищувати симпатичну і парасимпатичну активність нервової системи.

Крім того, механізм сприятливого ефекту унітіолу на перебіг ДКАН, ДШКАН і ДЦ зумовлений, на наш погляд, його багатогранною дією. Перш за все, як донатора сульфгідрильних груп та антиоксиданта, препарату, який за результатами проведених нами досліджень, діє на патогенетичні ланцюги ДАН, підвищуючи активність інгібованого при ЦД ферменту сорбітолдегідрогенази. Це зменшує негативний ефект зростання активності поліолового шляху обміну глюкози – надмірне накопичення сорбітолу у нервах. Також унітіол сприяє нормалізації рівня відновленого глутатіону,
одним з наслідків чого є позитивний вплив на окисно-відновний потенціал клітин, в першу чергу, за рахунок корекції порушеного при ЦД окисно-відновного стану NAD(P)-пар, підвищенню активності каталази, поліпшенню фосфоліпідного обміну та зниженню активності перекисного окиснення ліпідів, що зменшує негативні наслідки оксидативного стресу на нервові клітини [Паламарчук А.В., 1994; Кучмеровская Т.М. и др., 1997]. До того ж він посилює активність Na+
, K+
-ATФ-ази, ферменту, який бере участь у проведенні імпульсу по периферичних нервах.

Особливого клінічного значення, на наш погляд, набуває властивість унітіолупідвищувати активність ферменту сорбітолдегідрогенази, надзвичайно важливого для характеристики стану поліолового шляху обміну глюкози, оскільки застосування інгібітора сорбітолдегідрогенази SDI-711 у щурів з ДАН призводило до значної нейроаксональної дистрофії [SchmidtR.E. etal., 2005].

Сприятлива дія тіосульфату натрію на порушення АНС при ЦД, на наш погляд, зумовлена подібними до унітіолу, властивостями донатора сульфгідрильних груп та антиоксиданта. Призначення тіосульфату натрію нормалізує вміст сульфгідрильних груп у крові, посилює антиоксидантний захист, зменшує активність перекисного окиснення ліпідів, покращує фосфоліпідний обмін [Жильцова А.В., 1986; Егорычев В.Е.и др., 1987; Джамелашвили Т.З., 1990].

Таким чином, унітіол і тіосульфат натрію мають позитивний вплив на головні патогенетичні ланки, які викликають ДАН, що дає підстави вважати їх патогенетичними засобами лікування ДКАН, ДШКАН та ДЦ.

ВИСНОВКИ

1. В дисертації висвітлені результати вивчення факторів ризику і теоретичного узагальнення закономірностей розвитку ДКАН, ДЦ, ДШКАН і остеоартропатії Шарко у хворих на ЦД 1 типу, а також нове вирішення наукового завдання, що полягає в обґрунтуванні і розробці методів їх ранньої діагностики та профілактики, нового напряму патогенетичного лікування ДАН з використанням засобів посилення активності сорбітолдегідрогенази та зменшення негативних наслідків підвищення поліолового шляху обміну глюкози.

2. У 47,1 % хворих на ЦД 1 типу спостерігається ДКАН. Факторами ризику виникнення ранніх проявів автономної нейропатії, крім виражених порушень вуглеводного та жирового обмінів з високим рівнем НbА1с
та кетонурією, є обтяжена щодо діабету спадковість і запізнілий початок інсулінотерапії, які вже у хворих з вперше виявленим ЦД призводять до появи субклінічних ознак вегетативної дисфункції.

3. Стадії розвитку ДКАН об’єктивно характеризують статистичний і спектральний аналізи ВРС за поступовим зниженням CV, SDNN, загальної спектральної потужності і потужності її компонентів, змінами симпато-вагального індексу зі зростанням його при субклінічній і подальшим зниженням при очевидній і тяжкій стадіях, що відображає поступове, починаючи з субклінічної стадії, згасання тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС, порушення симпато-парасимпатичного балансу, зниження активації церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.

4. У хворих на ЦД 1 типу спостерігається залежність різних типів дискінезії шлунка від ступеня ураження АНС, при якому прискорення моторно-евакуаторної функції шлунка виникає на тлі помірного зниження вегетативного впливу з відносною перевагою симпатичного тонусу, а сповільнення – на тлі більш значного зниження вегетативного тонусу при симпато-вагальному дисбалансі з відносною перевагою парасимпатичної ланки. Це визначає послідовність розвитку функціональних порушень моторики шлунка, згідно з якою підвищення і зниження (гастропарез) моторно-евакуаторної функції шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами ДШКАН.

5. У 83,5 % хворих на ЦД 1 типу спостерігається дискінезія жовчних шляхів, яка в залежності від ступеня ураження АНС розвивається в певній послідовності різноманітних форм, спочатку з посиленням скоротливої активності жовчного міхура – гіпертонічна-гіперкінетична, гіперкінетична-гіпотонічна, гіперкінетична-гіпертонічна, а далі – з її послабленням: гіпокінетична-гіпертонічна та гіпокінетична (або діабетичний холецистопарез), характеризуючи тим прогресування ДШКАН. Дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливої активності жовчного міхура є ранньою ознакою ДШКАН, а дискінезія зі зниженням його скоротливості – більш пізньою.

6. Ранніми ознаками ДЦ є зниження середньої об’ємної швидкості потоку першої половини загального об’єму сечі, подовження часу його виділення та загального часу сечовипускання, які виникають на тлі початкових вегетативних порушень і з’являються ще до появи таких більш пізніх її ознак, як підвищення об’єму залишкової сечі, збільшення ефективної ємності сечового міхура, зменшення середньої і максимальної об’ємних швидкостей потоку сечі та складають разом з ними залежну від стану АНС природну картину послідовного розвитку цистопатії у хворих на ЦД.

7. У хворих на ЦД 1 типу на початку розвитку остеоартропатії Шарко характерним є поєднання змін показників автономного і соматичного відділів нервової системи: різке згасання загальної потужності спектра варіабельності серцевого ритму і потужності низькочастотного його компонента, зниження симпато-вагального індексу з високим показником відносного вкладу парасимпатичного впливу на ритм серця (HFn) та значне падіння швидкості або відсутність проведення імпульсу по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок. Наявність у хворого цих неврологічних ознак може свідчити про початок гострої стадії остеоартропатії Шарко і використовуватися для її ранньої діагностики, а за відсутності остеоартропатії – слугувати маркером підвищеного ризику її розвитку.

8. При ЦД існує прямий взаємозв’язок між стадіями клінічного і доклінічного розвитку кардіоваскулярної автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії, а також темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів периферичної нервової системи.

9. Препарат унітіол позитивно впливає на один з провідних патогенетичних механізмів розвитку діабетичної нейропатії – поліоловий шлях обміну глюкози – завдяки підвищенню активності сорбітолдегідрогенази, який запобігає надмірному накопиченню сорбітолу у периферичних нервах, і засвідчує можливість використання препаратів, що посилюють активність сорбітолдегідрогенази як патогенетичне лікування діабетичної нейропатії.

10. Унітіол позитивно впливає на клінічну симптоматику ДКАН, ДЦ і ДШКАН у хворих на ЦД, приводячи до зникнення або суттєвого зменшення її клінічних проявів і покращення об’єктивних чинників: 1) функціональної активності симпатичного і парасимпатичного відділів автономної нервової системи та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції; 2) уродинаміки та істотного зменшення кількості залишкової сечі; 3) підвищення скоротливої активності жовчного міхура у хворих з діабетичним холецистопарезом та зменшення його залишкового об’єму.

11. Тіосульфат натрію сприятливо діє на клінічну симптоматику ДКАН і ДШКАН у хворих на ЦД, зумовлюючи зникнення або зменшення клінічних проявів і покращення об’єктивних чинників: 1) функціональної активності парасимпатичного і симпатичного відділів автономної нервової системи та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції; 2) функціонального стану жовчного міхура, приводячи у хворих з діабетичним холецистопарезом до підвищення його скоротливої активності.

12. У хворих на ЦД α-ліпоєва кислота позитивно впливає на клінічну симптоматику ДШКАН, приводячи до зникнення або суттєвого зменшення її клінічних проявів і поліпшення функціонального стану жовчного міхура: підвищення у хворих з холецистопарезом його скоротливої активності та зменшення залишкового об’єму.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для профілактики та ранньої діагностики ДАН доцільно враховувати фактори ризику її розвитку, якими є, крім високого рівня НbА1с
та кетонурії, обтяжена щодо ЦД спадковість і запізнілий (більше 2 міс від появи перших ознак хвороби) початок інсулінотерапії.

2. Для діагностики стадій ДКАН і моніторингу її перебігу рекомендується використання електрофізіологічної характеристики за даними статистичного та спектрального аналізу ВРС (CV, TP, LF/HF) і ортостатичного тесту.

3. У діагностиці ДШКАН рекомендується враховувати, що функціональні порушення моторно-евакуаторної функції шлунка гіпермоторного типу та дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливості жовчного міхура є ранніми її ознаками.

4. Рекомендується в діагностиці ДЦ визначення урофлоуметричних показників: середньої об’ємної швидкості потоку першої половини загального об’єму сечі, часу її виділення та загального часу сечовипускання, зміни яких є ранніми її ознаками.

5. Для профілактики і ранньої діагностики остеоартропатії Шарко рекомендується визначення хворих на ЦД з підвищеним ризиком її розвитку за наявності ДАН і ДХСМП зі значним зниженням загальної потужності спектра, низькочастотного його компонента, симпато-вагального індексу з високим HFnта вираженому падінні швидкості або відсутності проведення імпульсу по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок.

6. Для ранньої діагностики ДАН, враховуючи її довготривалий латентний перебіг, рекомендується виділення хворих з ДХСМП в групу ризику її розвитку.

7. Рекомендується у хворих на ЦД використовувати унітіол в терапії ДКАН, ДЦ і ДШКАН, 5 % – 5,0 внутрішньом’язово, один раз на добу, щоденно, 15 ін’єкцій на курс; тіосульфат натрію – в лікуванні ДКАН, ДШКАН, 30 % – 10,0 внутрішньовенно з 10 мл фізіологічного розчину, один раз на добу, щоденно, 20 ін’єкцій на курс; α-ліпоєву кислоту – в лікуванні ДШКАН, по 600 мг внутрішньовенно крапельно щоденно, один раз на добу, 20 ін’єкцій на курс.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Колективні монографії:

1.Ткач С.Н.
Диабетическая периферическая нейропатия // В кн.: А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская. Клиническая диабетология. – К.: Здоров’я, 1998. – С. 128-143.

2. Ефимов А.С., Скробонская Н.А., Маньковский Б.Н., Ткач С.Н.
, Ефимов Д.А. Лечение диабетических ангиопатий и нейропатий // В кн.: А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская. Клиническая диабетология. – К.: Здоров’я, 1998. – С. 228-256. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, узагальнення матеріалів та написання частини глави монографії щодо лікування діабетичної нейропатії).

3. Санаторно-курортное лечение больных сахарным диабетом / А.С. Ефимов, С.Н. Ткач
, Н.А. Скробонская и др. – К.: Альтерпрес, 2001. – 224 с. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, обстеження хворих, статистичну обробку і узагальнення матеріалів та написання більшості глав монографії, в тому числі глави щодо лікування нейропатії).

4. Ткач С.М.
Діабетична нейропатія. В кн.: Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворювань / За ред. член-кор. НАН та АМН України, проф. М.Д. Тронька // Довідник «VADEMECUMinfo ДОКТОР ендокринолог». – К.: ТОВ „ГІРА” Здоров’я України, 2005.– С. 100-105.

Статті в наукових періодичних фахових виданнях, які затверджені ВАК України:

1. Ефимов А.С., Ткач С.Н.
Нормализация активности сорбитолдегидрогеназы – важный фактор в лечении нейропатии и ангиопатии у больных сахарным диабетом // Врач. дело. – 1986. – № 6. – С. 62-64. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір і клінічне обстеження хворих, біохімічні дослідження, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті).

2. Ткач С.Н.
Радиоизотопные методы определения остаточной мочи в диагностике диабетической нейропатии мочевого пузыря // Эндокринология. – 1988. – Вып. 18. – С. 20-23.

3. Єфімов А.С., Ткач С.М.
, Єфімов Д.А. Вплив альфа-ліпоєвої кислоти на перебіг діабетичної нейропатії та процеси глікозилювання білків крові хворих на цукровий діабет І типу // Ендокринологія. – 2000. – Т. 5, № 1. – С. 47-53.( Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження і лікування хворих, інструментальні дослідження, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті).

4. Ткач С.М.
Унітіол у лікуванні хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією // Ендокринологія. – 2000. – Т. 5, № 2. – С. 146-151.

5. Ткач С.М.
Тіосульфат натрію у лікуванні хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією // Ліки. – 2000. – № 6. – С. 9-13.

6. Ткач С.М.
, Кучмеровська Т.М., Єфімов А.С., Донченко Г.В., Кучмеровський М.О.
Вплив унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози при експериментальному діабеті // Ендокринологія. – 2001. – Т. 6, № 1. – С. 55-59. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в експериментальних дослідженнях).

7. Ткач С.М.
, Клименко О.П. Прискорення скоротливої активності жовчного міхура під впливом альфа-ліпоєвої кислоти у хворих з діабетичним холецистопарезом // Ендокринологія. – 2001. – Т. 6, № 2. – С. 152-159. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження і лікування хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

8. Ткач С.М.
, Найда Ю.М. Лікування унітіолом хворих з діабетичним холецистопарезом // Ендокринологія. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 27-34. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження і лікування хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

9. Ткач С.М.
, Найда Ю.М., Клименко О.П. Стан моторики жовчних шляхів у хворих на цукровий діабет 1 типу // Ендокринологія. – 2002. – Т. 7, № 2. – С. 162-166. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

10. Ткач С.М.
, Найда Ю.М. Моторика жовчних шляхів у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу та зв’язок її зі станом автономної нервової системи // Ендокринологія. – 2003. – Т. 8, № 1. – С. 18-23. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

11. Ткач С.М.
, Найда Ю.М. Тіосульфат натрію у лікуванні хворих з діабетичним холецистопарезом // Ліки. – 2003. – № 1-2. – С. 13-17. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження і лікування хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

12. Ткач С.М.
Спадковість, запізніла інсулінотерапія, високий рівень НbА1С
та кетонурія- чинники ризику виникнення ранніх проявів діабетичної автономної нейропатії у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу // Ендокринологія. – 2003. –Т. 8, № 2. – С. 169-179.

13. Ткач С.М.
, Єфімов А.С. Стан автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет 1 типу з різними формами дискінезії жовчних шляхів // Журн. АМН України. – 2004. – Т. 10, № 1. – С. 168-176. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті).

14. Ткач С.М.
, Найда Ю.М., Клименко О.П. Стан моторики жовчних шляхів у хворих з діабетичною автономною нейропатією // Ендокринологія. – 2004. – Т. 9, № 1. – С. 26-32. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні у хворих позапечінкових жовчних шляхів).

15. Ткач С.М.
, Макаренко Г.І., Єфімов А.С. Моторно-евакуаторні порушення шлунка у хворих на цукровий діабет 1 типу і їх зв’язок з станом автономної нервової системи // Журн. АМН України. – 2004. – Т. 10, № 4. – С. 783-790. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті і приймав участь в обстеженні шлунка у хворих).

16. Ткач С.М.
Стан автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет 1 типу з різними стадіями діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії за аналізом варіабельності ритму серця // Ендокринологія. – 2004. – Т. 9, № 2. – С. 126-133.

17. Ткач С.М.
Діабетична цистопатія, зв’язок зі станом автономної нервової системи та її ранні уродинамічні ознаки // Ендокринологія. – 2005. – Т. 10, №1. – С. 14-21.

18. Ткач С.М.
Спектральний аналіз варіабельності ритму серця, автономні рефлекторні тести й електронейроміографія в ранній діагностиці остеоартропатії Шарко у хворих на цукровий діабет // Вісн. ортопед., травматол. та протезув. - 2005. - № 2.- С. 25-31.

19. Ткач С.М.
Унітіол у лікуванні хворих з діабетичною цистопатією // Ліки. – 2005. – № 1-2. – С. 102-106.

20. Ткач С.М.
Взаємозв’язок розвитку автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії у хворих на цукровий діабет 1 типу // Ендокринологія. – 2005. – Т. 10, № 2. – С. 146-155.

Патенти:

1. Патент 7348 U UА, МПК 7 А61В 10/00. Процес виявлення стадій діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Академії медичних наук України (UА) Ткач С.М.
, Єфімов А.С. (UА). – З. № u 2004 1209926; заявл. 03.12.2004, опубл. 15.06.2005, Бюл. № 6. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічні і додаткові обстеження хворих, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання патенту).

2. Патент 14434 U UA, МПК (2006) А61В 8/00. Процес ранньої діагностики діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Академії медичних наук України (UА) Ткач С.М.
, Єфімов А.С., Епштейн О.В., Макаренко Г.І., Клименко О.П., Найда Ю.М. (UА). – З. № u 200511016; Заявл. 21.11.2005, опубл. 15.05.2006, Бюл. № 5. (Автор самостійно проводив аналіз літератури, підбір, клінічне обстеження хворих, дослідження автономної нервової системи, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання патенту і приймав участь в обстеженні позапечінкових жовчних шляхів та шлунка).

3. Патент 8770 U UА, МПК 7 А61В 6/00.Процес ранньої діагностики діабетичної цистопатії // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Академії медичних наук України (UА) Ткач С.М.
(UА). – З. № u 2005 01653; заявлено 22.02.2005,опубл. 15.08.2005, Бюл. № 8.

4. Патент 11362 U UА, МПК 7 А61В 5/04. Спосіб визначення підвищеного ризику розвитку остеоартропатії Шарко у хворих на цукровий діабет // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Академії медичних наук України (UА) Ткач С.М.
(UА). – З. № u 2005 06488; заявлено 01.07.2005, опубл. 15.12.2005, Бюл. № 12.

За матеріалами дисертації опубліковано також 3 статті в інших наукових періодичних фахових виданнях, методичні рекомендації, інформаційне письмо, 8 тез доповідей в збірниках наукових праць міжнародних та республіканських конгресів, з'їздів та конференцій.

АНОТАЦІЯ

Ткач С.М. Автономна нейропатія у хворих на цукровий діабет 1 типу: фактори ризику, перебіг, діагностика і лікування.
– Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.14 – ендокринологія. Державна установа „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України”, Київ, 2008 р.

У хворих на ЦД 1 типу вивчали закономірності розвитку уражень АНС і їх зв’язок з порушеннями моторно-евакуаторної функції шлунка, різними формами дискінезії позапечінкових жовчних шляхів та змінами уродинаміки, характер взаємозв'язку змін соматичного і автономного відділів нервової системи. Запропонована характеристика стадій ДКАН на основі спектрального та статистичного аналізу варіабельності серцевого ритму. Визначені ранні ознаки ДШКАН і ДЦ, фактори ризику виникнення ДАН та маркери підвищеного ризику розвитку остеоартропатії Шарко. Показана властивість унітіолу позитивно впливати на поліоловий шлях обміну глюкози за рахунок підвищення активності сорбітолдегідрогенази, що запобігає надмірному накопиченню сорбітолу в нервах. У хворих на ЦД визначена позитивна дія унітіолу на перебіг ДКАН, ДШКАН, ДЦ, тіосульфату натрію – при ДКАН і ДШКАН, α-ліпоєвої кислоти – на перебіг ДШКАН.

Ключові слова:
цукровий діабет 1 типу, автономна нейропатія, остеоартропатія Шарко, унітіол, тіосульфат натрію, α-ліпоєва кислота.

АННОТАЦ
ИЯ

Ткач С.Н. Автономная нейропатия у больных сахарным диабетом 1 типа: факторы риска, течение, диагностика и лечение. – Рукопись.

Диссертация на соискание учëной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.14 – эндокринология. Государственное учреждение „Институт эндокринологиии обменавеществим. В.П. Комиссаренко АМН Украины”, Киев, 2008 г.

Работа посвящена изучению у больных сахарным диабетом 1 типа закономерностей развития поражений автономной нервной системы, поиску методов ранней диагностики и патогенетических средств лечения диабетической автономной нейропатии.

Показана возможность характеризовать стадии кардиоваскулярной автономной нейропатии, используя статистический и спектральный анализ вариабельности сердечного ритма, по снижению показателей CV, SDNN,TP, VLF, LF, HF и изменениям LF/HF, что отображает постепенное снижение тонуса симпатического и парасимпатического отделов нервной системы, нарушение симпато-вагального баланса, снижение активации церебральных систем вегетативной регуляции.

Выявлено, что факторами риска возникновения ранних проявлений автономной нейропатии, кроме выраженных нарушений углеводного и жирового обменов с высоким уровнем НbА1с
и кетонурией, являются отягощенная по диабету наследственность и позднее (более 2 мес от появления первых признаков болезни) начало инсулинотерапии.

В результате клинико-инструментальных, рентгенологического и радиологического исследований больных диабетом отмечена связь дискинезии желудка, желчных путей, а также изменений функции нижних мочевых путей с нарушением автономной нервной системы. Ускорение моторно-эвакуаторной функции желудка возникает на фоне умеренного снижения вегетативного влияния с относительным преобладанием симпатического тонуса, а ее замедление – при более значительном нарушении вегетативного тонуса при симпато-вагальном дисбалансе с преимуществом парасимпатического звена, что характеризует соответственно ранние и поздние проявления желудочно-кишечной автономной нейропатии. Дискинезия желчных путей развивается в зависимости от степени поражения автономной нервной системы в определенной последовательности разнообразных форм – вначале с повышением сократительной активности желчного пузыря: гипертоническая-гиперкинетическая,гиперкинетическая-гипотоническая, гиперкинетическая-гипертоническая, а затем с ее ослаблением –гипокинетическая-гипертоническаяи гипокинетическая, являясь, соответственно, ранними и поздними признаками желудочно-кишечной автономной нейропатии.

Начальные вегетативные нарушения сопровождаются изменениями уродинамики: снижением объемной скорости потока первой половиныобщего объемамочи, удлинением времени его выделения иобщего времени мочеиспускания, являясь первыми проявлениями диабетической цистопатии и опережая такие ее более поздние признаки как повышение объема остаточной мочи, повышение эффективной емкости мочевого пузыря, замедление средней и максимальной объемных скоростей потока мочи.

Обследование больных диабетом в начале развития остеоартропатии Шарко установило наличие у них сочетания характерных нарушений автономного и соматического отделов периферической нервной системы: резкое угасание общей мощности спектра вариабельности сердечного ритма и мощности низкочастотного его компонента, снижение симпато-вагального индекса с высоким показателем относительного вклада парасимпатического влияния на ритм сердца (HFn) и значительное падение скорости или отсутствие проведения импульса по моторным волокнам нервов нижних конечностей.

Клинико-электрофизиологическое обследование больных диабетом выявило взаимосвязь между стадиями и темпами прогрессирования автономной нейропатии и хронической сенсорно-моторной полинейропатии, начиная с доклинического развития.

Экспериментальное и клиническое изучение влияния унитиола на полиоловый путь обмена глюкозы при диабете позволило выявить его положительное действие на патогенетические механизмы нейропатии – препарат препятствовал чрезмерному накоплению сорбитола в нервах благодаря повышению активности сорбитолдегидрогеназы.

У больных диабетом выявлено положительное влияние унитиола на клиническую симптоматику кардиоваскулярной автономной нейропатии, цистопатии и желудочно-кишечной автономной нейропатии, функцию симпатического и парасимпатического отделов нервной системы и церебральных систем вегетативной регуляции, показатели уродинамики с уменьшением количества остаточной мочи, сократительную активность желчного пузыря. Изучение влияния тиосульфата натрия определило положительное действие препарата на симптоматику кардиоваскулярной автономной нейропатии и желудочно-кишечной автономной нейропатии, функцию симпатического и парасимпатического отделов нервной системы и церебральных систем вегетативной регуляции, а также сократительную активность желчного пузыря. Выявленоблагоприятное действие α-липоевой кислоты на клиническую симптоматику желудочно-кишечной автономной нейропатии и сократимость желчного пузыря.

Результаты исследований будут способствовать ранней диагностике автономной нейропатии у больных сахарным диабетом и повышению качества ее лечения.

Ключевые слова:
сахарный диабет 1 типа, автономная нейропатия, остеоартропатия Шарко, унитиол, тиосульфат натрия, α-липоевая кислота.

SUMMARY

Tkach
S
.
M
.
Autonomic
neuropathy
in
patients
with
type
1
diabetes
mellitus
:
risk
factors
,
course
,
diagnosis
,
and treatment. – Manuscript.

Thesis for the Degree of Doctor of Medical Sciences, specialty 14.01.14 – Endocrinology. – State Institution „V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kyiv, 2008.

Regularities of development of autonomic nervous system disorders and their relationship with motility dysfunction of stomach, with various forms of dyskinesia of extrahepatic biliary ducts, and changes of urodynamics, interrelationship of somatic and autonomic neuropathy, were studied in diabetes patients. Characterization of stages of cardiovascular autonomic neuropathy by analysis of heart rate variability is presented. Early disorders of gastrointestinal autonomic neuropathy and diabetic cystopathy, risk factors of autonomic neuropathy, and risk markers of Charcot osteoarthropathy were studied. Unithiol effect on polyol pathway of glucose metabolism were shown, with increasing sorbitol dehydrogenase activity, which leads to a decrease in excessive sorbitol accumulation in peripheral nerves. The positive effect of unithiol, sodium thiosulphate and α-lipoic acid on cardiovascular, gastrointestinal autonomic neuropathies and diabetic cystopathy were established in diabetic patients.

Key words
: type 1 diabetes mellitus, autonomic neuropathy, Charcot osteoarthropathy, unithiol, sodium thiosulphate, α-lipoic acid.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНС – автономна нервова система;

ВРС – варіабельність ритму серця;

ДАН – діабетична автономна нейропатія;

ДКАН – діабетична кардіоваскулярна автономна нейропатія;

ДХСМП – діабетична хронічна сенсорно-моторна полінейропатія;

ДЦ – діабетична цистопатія;

ДШКАН – діабетична шлунково-кишковаавтономна нейропатія;

ЦД – цукровий діабет;

ШПІ – швидкість проведення імпульсу;

AMo – амплітуда моди інтервалів RR;

СV – коефіцієнт варіації;

HF – потужність високочастотних коливань спектра;

HFn – потужність високочастотних коливань у нормалізованих одиницях;

LF – потужність низькочастотних коливань спектра;

LFn – потужність низькочастотних коливань у нормалізованих одиницях;

LF/HF – симпато-вагальний індекс;

pNN50 – відсоток послідовних інтервалів RR, різниця між якими перевищує 50 мс;

RMSSD – квадратний корінь з середнього квадратів різниць величин послідовних пар інтервалів RR;

RR – середня тривалість кардіоінтервалів RR;

SDNN – стандартне відхилення величин нормальних кардіоінтервалів RR;

TP – загальна потужність спектра варіабельності серцевого ритму;

VLF – потужність дуже низькочастотних коливань спектра.