ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ЛЕКЦИЯ
НА
ТЕМУ:
«БИОЭНЕРГЕТИКА СЕРДЦА»
РАПОВЕЦ В.А., врач-кардиолог
СОДЕРЖАНИЕ
Общие положения
Вступление
Аэробное окисление глюкозы и ЖК
Митохондрии
Транспорт Е Заключение
Общие положения
Современная кардиология немыслима без изучения процессов на молекулярном и субмолекулярном уровнях. Только благодаря современным тонким методам исследования стали возможны открытия в области такой науки, как биоэнергетика сердца.
Одна из функций, присущих всему живому, - способность к энергообеспечению за счет от тех или иных внешних энергетических ресурсов. Это и изучает биоэнергетика. Само слово вошло в обиход с легкой руки А. Сцепт – Дьерди, прославившегося в свое время выделением первого витамина – аскорбиновой кислоты. Так называлась небольшая книжка, опубликованная А. Сцепт – Дьерди в 1956 г. В этом труде было множество увлекательных мыслей и гипотез, но испытание временем выдержало лишь слово, вынесенное автором на обложку.
Сначала в некоторых биологических центрах появились лаборатории, отделы биоэнергетики (отдел МГУ был создан в 1965 г.). Затем с конца 60-х годов стали издаваться журналы и сборники, пошли симпозиумы, конференции, курсы под этим названием. И вот сегодня биоэнергетика – одно из популярных научных направлений со своим кругом идей, объектов и методов, своими лидерами и соперничающими школами; словом, - интернациональный организм, живущий и развивающийся по собственным законам.
Вслед за известными успехами этой ветви биологии пришла мода и появилась тенденция писать слово «биоэнергетика» во всех случаях, где идет речь об энергетическом аспекте живых существ, невзирая на степень их сложности. В этом смысле первым биоэнергетиком нужно признать Платона, размышлявшего о судьбе пищи в организме. Что же до современных исследователей, пытающихся добыть точные сведения о биологических преобразователях Е
, то их правильнее называть «молекулярными биоэнергетиками».
Сейчас непосредственно о биоэнергетике сердца.
Вступление
Энергетический метаболизм клеток сердца включает в себя 3 раздела:
1–й раздел:
процессы аэробного окисления глюкозы и ЖК
, которые приводят к образованию АТФ
в митохондриях;
2–й раздел:
процесс внутриклеточного
транспорта Е
;
3–й раздел:
реакции
использования Е:
а) для сокращения миофибрилл;
б) перенос ионов против градиента их концентрации через клеточные мембраны;
Примечание
. Эти два процесса взаимосвязаны и их рассмотрим вместе
Сейчас перейдем к первому большому разделу: образованию энергии.
1–й раздел:
процессы аэробного окисления глюкозы и ЖК
Источником биологической Е для организма служит пища, в которой эта Е заключена в химических связях сложных соединений, главным образом, - в связях С-С
и С-Н
.
Биохимические процессы, производящие Е, можно подразделить на 2 группы:
1-я группа:
процессы, идущие с поглощением О
2
воздуха;
2-я группа:
без доступакислорода.
Биологический синтез любой химической связи требует в 3 раза больше Е, чем может образоваться при простом расщеплении подобной связи. Поэтому организм прибегает к обходному пути, чем достигает больший кпд.
Аэробный путь был открыт в 30-х годах Энгельгардтом и назван окислительным фосфорилированием, потому что на промежуточных этапах окисления освобождающаяся Е
фиксируется в пирофосфатных связях молекул АТФ и других соединений. Эти связи Энгельгардт назвал макроэргическими – т.е., высокоэнергетическими. АТФ и ее аналоги играют роль универсального аккумулятора Е
в организме. В этом соединении Е
концентрируется в удобной форме, пригодной для утилизации. Процессы, идущие с выделением Е
, связаны с синтезом АТФ.
Процессы с поглощением Е
сопряжены с расщеплением
АТФ.
Таким образом, АТФвыступает связующим звеном между ними. Благодаря АТФ, 2 процесса расчленяются во времени. Это придает Е
-обмену большую гибкость. Е
– законсервирована и может расходоваться в любое время и на любые нужды.
АТФ не только посредник, но и депо Е
. Во время работы количество АТФ уменьшается, идут реакции гликолитического фосфорилирования: увеличиваются АДФ, АМф, фосфат неорганический. После нагрузки уровень АТФ восстанавливается.
Роль запаса Е
и донора фосфатов для АТФ играет также другой макроэрг – КФ. КФ не поставляет Е
для клетки, а обменивает свой фосфат с АТФ. Реакция протекает по уравнению:
Креатин
+
АТФ кфк КФ
+
АДФ
При энергообразовании реакция идет вправо, идет запас КФ. При потреблении Е
– влево – увеличение АТФ. Все субклеточные структуры сердца, которые потребляют Е
(миофибриллы, мембраны), - содержат КФК (ММ - изофермент), сопряженную с АТФ –азными реакцими.
Аэробный путь энергетически более выгодный. Первые его этапы совпадают с гликолизом – до стадии образования ПВК. Но в присутствии О
2
ПВК не превращается в МК, а вступает в цикл трикарбоновых кислот Кребса. В цикле Кребса при окислении пирувата образуется 1 макроэргическая связь, сохраняемая в молекуле ГТФ, который передает ее на АТФ. Такое фосфорилирование называется субстратным.
Вся остальная Е
, содержащаяся в субстратах цикла Кребса передается без потерь на ферменты НАД и НАДФ, и фиксируется в их эфирных связях.
Дальнейшее окисление этих коферментов через флавиновые ферменты и цитрохромную систему называется терминальным
. Это самый выгодный участок дыхательной цепи, так как здесь идет больше всего реакций окислительного фосфорилирования. Здесь образуется 3 молекулярных АТФ. Таким образом, Е
субстратов цикла Кребса переходит в Е АТФ.
Почти все остальные субстраты имеют неуглеводную природу:- аминокислоты, ЖК, -подвергаясь ферментативным превращениям, образуют либо метаболиты цикла Кребса, или А – Ко – А (активированная форма уксусной кислоты).
В итоге – превращение Е
идет или с окислением ПВК или АКоА. 1 молекула ПВК дает 15 макроэргических связей.
Сейчас рассмотрим, как работают митохондрии.
Митохондрии
Функцию выработки и сохранения Е
в клетке несут митохондрии. Грин назвал митохондрии биохимическими машинами, которые трансформируют и консервируют Е. Они составляют 25 – 30% всей массы миокарда. Форма их зависит от вида клеток. Митохондрии сердца имеют цилиндрическую форму, расположены между миофибриллами и в непосредственной близости к ним, так как тесный контакт облегчает обмен АТФ.
Это твердые тельца, окруженные гидрофильным золем и заключены в оболочку с избирательной проницаемостью. Мембраны – две. Внешняя – гладкая. Внутренняя образует выпячивания. Палад назвал их кристами. От наружной мембраны внутрь, к центру отходят гребни. Они разделяют митохондрии на камеры, заполненные матриксом. В митохондриях клеток миокарда, где интенсивно идет Е- обмен, число крист – наибольшее. Количество матрикса отражает побочные функции митохондрий. В миокарде его мало. Наружная мембрана и гребни состоят из ЛП и ФЛ.
Киндэй и Шнейдер в 1948 г. нашли в митохондриях полный набор ферментов для цикла Кребса. Грин, Рихтерих в 50-х годах обнаружили ферменты для окисления Б, Ж, У
до субстратов
цикла Кребса. Наконец, Чейнс, Вильямс показали, что ферменты терминального окисления (цитохромы, НАД) находятся только в митохондриях. Ферменты находятся в строгом порядке, одни – растворены, другие – прочно связаны со структурным белком.
Побочная функция митохондрий – синтез своих структурных белков и некоторых ферментов. Цитохромы, дегидрогеназы поступают от рибосом, извне.
Митохондрии в работе клетки – самое слабое звено. Они очень чувствительны на любое воздействие, особенно, на кислородную недостаточность. Первичной реакцией является торможение окислительного фосфорилирования, называемое мягким разобщением
. Это включение свободного окисления.
В 60-х годах Митчел создал хемиоосмотическую теорию, по которой окислительное фосфорилирование есть перенос е*, р*, Н* во вне через мембрану, способную создавать и удерживать таким образом мембранный потенциал. Этот потенциал и регулирует распределение ионов, в том числе, и возможность обратного входа Н* для синтеза АТФ. Сильные нарушения движения ионов вызывает изменение РН. При свободном же окислении потенциала нет, и весь поток Е
идет по короткому пути, в обход фосфорилирующих реакций, без синтеза АТФ. е*
быстро переносится с восстановителя на окислитель.
Скулачев в 1962 г. показал, что свободное окисление – вынужденная мера, энергетически она не выгодна.
При заболеваниях сердца митохондрии страдают сильнее. Переключение реакций на свободное окисление уменьшает Е
– снабжение. В далеко зашедших случаях подавляется и свободное окисление. Визуально наблюдается набухание митохондрий, что приводит к нарушению высокой
организации внутренней структуры. Нарушается расположение ферментов и проницаемость мембраны. Возникает порочный круг, так как для восстановления структуры необходим приток Е
. АТФ выходит из митохондрий и не может быть использована миофибриллами. Наступает необратимое разрушение мембраны и гребней. При гипертрофии сердца митохондрии вначале набухают, затем уменьшаются в размерах. Кристы исчезают. Появляются жировые включения.
Функция митохондрий зависит от РН клетки. В кислой среде, когда РН ниже 6,6, -фосфорилирование тормозится, мембраны набухают. Это
При воздействии КА митохондрии сокращают свои размеры, и буквально, забиты кристами. Таким образом, любое патологическое состояние ведущее к нарушению обмена веществ (гипоксия, ацидоз, алкалоз, гиперметаболизм) – ведет к обратимому, либо к необратимому повреждению митохондрий.
Главными источниками Е для миокарда являются: глюкоза, лактаты и свободные ЖК. В незначительной степени участвуют кетотела (< 10%).
Как же меняется Е
-обмен при различных экстремальных условиях? Нормально функционирующее сердце использует для энергетических целей различные субстраты, в выборе которых сердце весьма лабильно.
В условиях покоя важнейшим источником Е
является глюкоза крови, (до 30 %).Утилизация
глюкозы миокардом, в основном, определяется не ее концентрацией, а содержанием инсулина.
При мышечной работе потребление глюкозы уменьшается – до 10%. Организм экономит глюкозу для мозга и других органов. А при повышении концентрации глюкозы в крови утилизация ее миокардом возрастает. Окисление жира при этом снижается.
20-30% Е обеспечивают лактаты. Миокард свободно утилизирует из крови МК и ПВК. При мышечной работе лактаты все больше окисляются в миокарде, и дают 70% всей Е
. Лишь при пульсе 190-200 ударов в минуту в сердце начинает преобладать анаэробный метаболизм, с выделением МК.
Сердце окисляет также СЖК, которые при голодании и натощак становятся основным источником. Е
.
В последнее время подчеркивается роль в обмене миокарда ТГ и ЖК. В покое доля СЖК – 40%, ТГ – 15%. Во время работы доля жиров уменьшается в 2 раза.
Такую лабильность следует рассматривать как проявление адаптации миокарда к различным условиям функционирования.
Транспорт Е
В сердечных клетках Е
переносится от митохондрий КФ ко всем местам использования: миофибриллам и клеточным мембранам, субклеточным мембранам. КФ-пути внутриклеточного транспорта Е в сердечных клетках приведены на схеме.
Схема КФ-пути внутриклеточноготранспорта Е в сердечных клетках
1-2
Главным макроэргом, выходящим из митохондрий, является КФ. В митохондриях работает замкнутый цикл превращения АТФ и АДФ, связанный через КФК - митохондрий.
3А
Сила сокращения миофибриллы и длительность ПД коррелирует не с концентрацией АТФ, а с КФ, который, в свою очередь, от креатинина. Таким образом, на силу сокращения влияет не только поток Са
++
, но и концентрация КФ. КФ через КФК миофибриллы рефосфорилирует АДФ для акта сокращения.
3В
Локализация КФК на мембране клеточного ядра позволяет считать, что Е
- КФ используется в биосинтетических процессах ядра.
Обеспечивая эффективный транспорт Е
, КФК - реакции выполняют также регуляторную функцию, участвуя в системе обратной связи между процессами образования и использования Е
. Точное выяснение природы обратной связи требует дальнейшего изучения.
3–й раздел:
Реакции
использования Е
Для того, чтобы понять, как происходит сокращение мышцы сердца, необходимо знать строение кардиального миоцита.
Клетка на поперечном срезе содержит : ядро, миофибриллы, митохондрии, Т-система, СПР.
Основную массу клетки занимают миофибриллы. Их число доходит до 400-700 тысяч. Миофибриллы представляют длинные нити, которые переходят из саркомера в саркомер. Они состоят из 2 типов нитей. Толстые, нити миозина, находятся по середине соркомера. Ось миозина образует легкая субъединица – L-меромиозин. H- меромиозин – главная, тяжелаясубъединица, снабжена головками, на расстоянии 400 А
°
, которые образуют мостики с актином.
Нити актина – тонкие, расположены между толстыми, в области Z – линии каждая соединена с 3-4 – мя соседнего саркомера.
F- актин за счетЕ
– АТФ может переходить в G – А, глобулярный А. К актину прикреплентропомиозин, который не фиксировани может перемещаться. Он блокирует главные центры актина. Тропомиозин несет на себе тропонин.
Тропонин имеет 3 субъединицы:
- TN – C – связывающая Са
++
;
- TN – I – ингибитор актина;
- TN – T – привязывает тропонин к тропомиозину.
Таким образом, тропонин – тропомиозин - в комплексе блокирует актин.
Сейчас о роли Са
++
в сокращении. Главное депо Са
++
– это T – система, СПР и митохондрии. T– система образуется выпячиваниями сарколеммы в области Z – линии внутрь клетки.
СПР состоит из сети продольных трубочек и латеральных цистерн, где и концентрируетсяСа
++
для очередного залпа. В цистернах содержится мукополисахарид, который быстро связываетСа
++
. Таким образом, свободный Са
++
, попав в продольную сеть, движется к цистернам, где его концентрация меньше, а связанного – больше, это – транслокация Са
++
. Запас Са
++
создается только на 1 залп. Цистерны близко прилегают к T – системе.
Во время плато ПД увеличивается проницаемость мембраны для Са
++
, и он входит в клетку через C
а
– каналы.
Это медленный Са
++
ток. Дальше часть Са
используется в миофибриллах для сокращения, равного 40 % всего Са
. Вторая часть поступает в СПР, про запас. Когда деполяризация достигает T – системы, срабатывает Na
– триггер, и СПР выбрасывает весь запас Са
из цистерн. Это 60 % всего Са
. В соркоплазме концентрация Са
увеличивается в 100 раз, с 10-8
до 10-5
М.
Для расслабления необходимо уменьшить его концентрацию в миофибриллах.
1-й механизм:
Обмен
Na –
C
а.
C
а
удаляется из клетки против концентрационного градиента за счет Е
движения Na
внутрь клетки, по концентрационному градиенту. Это Na
– C
а
– насос
.
2-й механизм:
Кальциевый насос продольных трубочек СПР быстро поглощает Са
++
из миоплазмы. СамC
а
активирует свое поглощение, стимулируя АТФ – азу мембраны СПР. АТФ дает Е
для транспорта Са
++
против градиента концентрации.
Эти процессы начинаются еще во время систолы и препятствуют сильному напряжению. Время транслокации Са
++
вцистерны и определяет восстановление сердечной мышцы. Благодаря ему не происходит титанических сокращений.
Концентрация Са
++
вблизи миофибрилл уменьшается, C
а
покидает тропонин – тропо – миозиновые комплексы, так как СПР поглощает его в 3 раза более активнее, наступает расслабление.
Таким образом, во время ПД медленный ток C
а
в клетку предопределяет и сокращение, и включение механизма расслабления.
Быстрый ток Na
в клетку вызывает выход Са
++
из СПР – триггер и дает Е
дляудаленияC
а
из клетки.
3-й насос – K-
Na
,
за счет Е
АТФ, удаляет Na
, и возвращает K
. Наступает реполяризация мембраны, и клетка переходит в исходное состояние.
Таким образом, необходимо говорить о едином механизме сопряжения возбуждения с сокращением и расслаблением.
Собственно мышечное сокращение происходит следующим образом. Когда Са
++
присоединяется к тропонину – С (TNC), в нем происходят конформационные изменения, в результате чего тропонин - тропомиозин – комплекс сдвигается и обнажает центры актина. Головки H-меромиозина образуют мостики с нитью актина. Используются Е –
АТФ,
ионыСа
++
,
Mg
++
.
Свойства фермента – АТФ – азы проявляет сам H-меромиозин.
Мостики образуются и вновь разрушаются. Таким образом, нити актина скользят между миозином к центру соркомера, каждый раз на 1 шаг - 400 А
°
.
Мышца укорачивается, происходит систолическое сокращение. В результате химическая Е
связейАТФ переходит в механическую работу.
Тропонин - тропомиозин – комплекс (с TN–I) блокирует актин. Ионы Са
++
проходят через поры мембраны, и из СПР, C
а
взаимодействует с TN – C, тропонин – тропомиозин поворачиваются, актин взаимодействует с миозином.
C
а
уходит из клетки или вСПР.
Заключение
Таким образом, согласованное во времени протекание всех 3-х реакций – образования, транспорта и использования Е –
обеспечивается эффективными механизмами их взаимной регуляции. Главный фактор, влияющий на Е – метаболизм -
сам акт сокращения,
регулируемый потоком Са
++
во время плато ПД. Особенность сердца состоит в том, что значительное увеличение работы и потребления О
2
мало изменяют концентрацию макроэргов в клетке (АТФ и КФ). В сердце велик метаболический оборот этих соединений, эффективная обратная связь:
Синтез Е
Расход Е
Мы рассмотрели главные пути обмена Е
в миокарде. Пока еще не все ясно. Многие вопросы еще требу ют изучения.
ВА Раповец 22 08 04 Минск