Реферат на тему:
«Маркеры воспаления при атеросклерозе
и ишемической болезни сердца.
Их патогенетическое и прогностическое значение»
Маркеры воспаления при атеросклерозе
и ишемической болезни сердца.
Их патогенетическое и прогностическое значение
Под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-а клетки печени продуцируют белки острой фазы воспаления, из которых наиболее полно изучена патогенетическая и прогностическая значимость СРП, 8АА и ФЛА2
, хотя несомненно, что в развитии как атеросклероза, так и его клинических проявлений принимают участие и другие белки острой фазы, такие как фибриноген, а2
-макроглобулин.
Патогенетическая роль хронического системного воспаления в развитии атеросклероза подтверждается высокой прогностической значимостью содержания в крови маркеров воспаления, прежде всего СРП. СРП является важнейшим белком острой фазы, наиболее высоко чувствительным и объективным индикатором системного воспалительного процесса. СРП получил свое название благодаря способности реагировать с С-полисахаридом пневмококков; он оказался более информативным для прогнозирования риска развития и тяжести течения ИБС, чем липидные факторы риска, и у лиц с уровнем СРП, превышающим 3,8 мг/дл, отмечено возрастание в 4 раза частоты развития стенокардии напряжения. При лечении (3-адреноблокаторами или статинами частота приступов стенокардии напряжения уменьшается параллельно со снижением уровня СРП в плазме [19].
СРП синтезируется в печени в течение первых часов после повреждения, и его содержание в крови возрастает при инфекционных процессах, при неинфекционном воспалении, некрозе тканей и новообразованиях. Нормальная концентрация СРП в
сыворотке не превышает 1 мкг/мл и увеличивается при курении, старении, ожирении, ГТЕ, хронических инфекциях. При 0ст
Р°м воспалении содержание СРП возрастает в 100 и более раз Ропорционально уровню провоспалительных цитокинов ИЛ-6 ФНО-а в сыворотке.
При развитии атеросклероза уровень СРП особенно выражен-повышается на фоне ГТЕ, тогда как между содержанием в крови СРП, общего ХС, ХС ЛПНП не отмечено зависимости. У пациентов с ГХЕ и выраженными клиническими проявлениями ИБС уровень СРП повышен на 50 % по сравнению с теми, у которых ГХЕ протекает бессимптомно. Статины способствуют существенному снижению уровня СРП в крови, однако этот эффект не связан с их влиянием на содержание в плазме общего ХС и ХС ЛПНП.
Наличие прямой связи между содержанием СРП в плазме и ранними признаками атеросклеротического поражения установлено в исследовании 79 здоровых детей в возрасте 7—12 лет. ЭЗР плечевой артерии в группе с низким содержанием СРП (менее 0,1 мг/л) составляло 9 % и было снижено при его возрастании до 0,7 мг/л на 13 %, свыше 0,7 мг/л — на 28 %. Показатель ТИМ сонной артерии возрастал пропорционально увеличению содержания в плазме СРП. При этом ни в одной из групп детей не было установлено признаков инфекционного процесса и сероположительности к какому-либо из патогенов [128].
При исследовании 103 пациентов со смешанной ГЛЕ лица с клиническими проявлениями ИБС характеризовались более высоким содержанием СРП (3,9 мг/л); при сочетании ИБС и СД средний уровень СРП в плазме составлял 5,4 мг/дл, тогда как у лиц без коронарных и метаболических явлений он не превышал 2,5 мг/дл. При этом между тяжестью коронарных событий и уровнем СРП отмечалась прямая корреляция, но она отсутствовала между содержанием СРП и общего ХС, ХС ЛПНП и ЛПВП. Применение аторвастатина у этих больных в течение 6 и 12 мес сочеталось с уменьшением содержания СРП соответственно на 29 и 43 %, и эти изменения также не коррелировали с изменениями уровня общего ХС и ХС ЛПНП, но прямо зависели от уменьшения содержания ТГ [90]. Эти данные подтверждают положение о том, что ГТЕ является более значимым фактором развития системного воспаления, чем ГХЕ.
Возрастание содержания СРП в крови, коррелирующее с толщиной интимы и степенью поражения эндотелия, отмечено У значительной части больных с хроническим течением ИБС. При многофакторном анализе, включающем все классические факторы риска возникновения ИБС, уровень СРП в плазме остается статистически достоверным независимым предиктором нарушенной функции эндотелия, тогда как нормализация содержания СР сопровождается постепенным восстановлением выраженности Э $
на протяжении 3 мес. По данным крупных эпидемиологических исследований, даже небольшое возрастание содержания в плазме СРП у практически здоровых лиц сочетается с повышенным риском развития атеросклероза и ИБС. Показано, что у мужчин в верхнем квинтиле содержания СРП (более 2,1 мг/л) риск развития ИМ увеличен в 3 раза, мозгового инсульта - в 2 раза по сравнению с лицами в нижнем квинтиле (0,55 мг/л). В проспективном исследовании 144 пациентов, у которых развилось симптоматическое поражение периферических артерий, уровень СРП оказался на 35 % выше, чем у 144 испытуемых, не имевших сосудистых поражений на протяжении 60 мес наблюдения (соответственно 1,34 и 0,99 мг/л). При этом риск развития поражения возрастал прогрессивно в каждом последующем квартиле концентрации СРП [227].
У пациентов в возрасте от 43 до 55 лет без признаков коронарной патологии отмечена отчетливая зависимость между уровнем в крови СРП и толщиной стенки сонной артерии, сохраняющаяся после учета традиционных патогенетических факторов атеросклероза. Прогностическая значимость СРП подтверждена также результатами крупного эпидемиологического исследования, включавшего 5742 мужчин и 6605 женщин, не имевших липидных факторов риска. Количество коронарных событий (нестабильная стенокардия, ИМ, внезапная смерть) на протяжении одного года наблюдения возрастало пропорционально уровню СРП в диапазоне от 0,8 до 3,5 мг/л в размере 21 % на каждый квартиль. Применение лова-статина оказалось высокоэффективным в предупреждении коронарных событий даже у лиц с относительно нормальным содержанием липидов, но повышенным уровнем СРП [227].
Уровень в крови СРП имеет высокую прогностическую значимость как маркер риска развития коронарного атеросклероза и у женщин. В наблюдении, длившемся 3 года, среднее содержание СРП в группе, где развился коронарный атеросклероз, было повышено на 72 %. Особенно велико прогностическое значение СРП при отсутствии других факторов риска, и повышенный его уровень сочетается с увеличением риска развития коронарного атеросклероза в 4 раза у лиц без ГХЕ, в 3 раза - у лиц без гипертензии в 5 раз — без СД и в 6,6 раза — без наличия в анамнезе ^следственного атеросклероза. В исследовании РН5 высокая концентрация в плазме СРП соответствовала возрастанию частоты развития инсульта - в 2 раза, ИМ - в 3 раза и периферических поражений сосудов - в 4 раза Результаты ряда крупных многоцентровых исследований подтвердили, что повышенный уровень СРП в крови сочетается с неблагоприятным кратко- и долговременным прогнозом ИБС, повышенным риском развития коронарных событий. Было установлено, что концентрация СРП в крови у практически здоровых лиц и у больных с ИБС коррелирует с риском развития ОКС, инсульта или внезапной смерти и является их достоверным прогностическим признаком. У больных с нестабильной стенокардией уровень СРП, превышающий 3 мг/л, сочетался с возрастанием более чем в 2 раза риска развития ИМ, и эта зависимость усиливалась при повышении его уровня сверх 10 мг/л. Показано, что повышенный уровень СРП является достоверным предиктором повышенного риска ИМ, инсульта и необходимости коронарной реваскуляризации даже при содержании ХС ЛПНП ниже 130 мг/дл.
При многофакторном анализе и учете других факторов риска (возраст, курение, ожирение, гипертензия, СД) оказалось, что только уровень СРП и отношение общий ХС/ХС ЛПВП имели независимое прогностическое значение для определения риска развития коронарной и церебрососудистой патологии. Данные исследований последних лет убедительно показали, что терапевтический эффект статинов находился в прямой зависимости от содержания в крови СРП и не коррелировал с изменениями показателей обмена ЛП. Это означает, что он в большей степени определяется способностью статинов угнетать системную воспалительную реакцию, чем оказывать липидокорригирующее действие [227].
Независимое прогностическое значение уровня СРП в определении риска коронарных событий как у больных с ИБС, так и у практически здоровых лиц показано в результатах ряда многоцентровых исследований. У здоровых испытуемых с содержанием СРП в верхнем квартиле риск развития ИМ был увеличен в 2,9 раза, и эта зависимость сохранялась на протяжении 6 лет наблюдения. Риск развития основных кардиальных событий на протяжении 8 лет наблюдения у 936 исходно здоровых испытуемых в верхнем квинтиле распределения концентрации СРП был в 3 раза выше, чем у лиц в нижнем квинтиле [227].
Помимо этого, уровень СРП является достоверным показателем исхода дестабилизации клинического течения ИБС — леталь ный исход был отмечен соответственно у 2,2; 3,6 и 7,5 % больнь с ОКС случаев в каждом последующем тертиле распределения концентрации в плазме. В другом исследовании на протяжении 8 лет наблюдения у лиц в верхнем квартиле содержания СРП риск развития ИМ был в 2,9, а инсульта — в 1,9 раза больше, чем в нижнем.
Содержание в крови СРП как маркера воспаления у пациентов с нестабильной стенокардией является не менее информативным для прогнозирования риска кардиальной смерти, чем содержание маркеров некроза миокарда. Показано, что из 173 пациентов с уровнем тропонина Т ниже 0,06 мкг/л летальный исход на протяжении 37 мес наблюдения возникал у 1,2 % больных, из 367 пациентов с его уровнем 0,06—0,6 мкг/л — у 8,7 % больных и из 377 с уровнем тропонина Т, превышающим 0,6 мкг/л, — у 15,4 % больных. У 314 пациентов с уровнем СРП ниже 2 мг/л смертность составила 5,7 %, у 294 пациентов с уровнем СРП 2— 10 мг/л - 7,8 %, у 306 лиц с уровнем СРП выше 10 мг/л - 16,5 %. Среди 314 пациентов с содержанием фибриногена в крови менее 3,4 г/л кардиальную смерть отмечали в 5,4 % случаев, среди 300 пациентов с его уровнем 3,4—3,9 г/л — в 12 %, у 303 пациентов с уровнем выше 4,0 г/л - в 12,9 %. При этом повышенный риск летального исхода был характерен для увеличенного содержания в крови СРП независимо от уровня тропонина Т. Кроме того, между содержанием в крови СРП и фибриногена, с одной стороны, и тропонина Т — с другой, не отмечалось достоверной зависимости. Это свидетельствовало о том, что системное воспаление в большей степени можно рассматривать как причину развития острого ИМ, чем как его следствие. В проспективном исследовании было установлено, что содержание СРП в плазме у больных с ИБС, у которых развился острый ИМ, было увеличено в 4 раза по сравнению с нормой и в 2 раза - по сравнению с содержанием У лиц с неосложненным течением ИБС [99].
Установлено также наличие корреляции между риском развития тяжелых клинических исходов после проведения коронарной ангиопластики и исходным уровнем СРП: через 30 сут - в нижнем квартиле его содержания частота развития осложнений составила 3,9 %, в
верхнем — 14,2 %, и отношение между ними составляло 3,69. В то Же
время, сама ангиопластика и имплантация стента также приводят к
Развитию воспаления и значительному возрастанию содержания в Рови СРП через 48-72 ч после вмешательства [91].
Трансформация стабильной стенокардии в нестабильную остается с повышением уровня СРП, 5АА и ИЛ-6 в плазме, что свидетельствует об активации локального и развитии системного воспалительного процесса [182]. У больных, перенесших нестабильную стенокардию, повышенный уровень СРП (выше 3 мг/л) является предвестником повторной дестабилизации.
В то же время, несмотря на отмечаемое у большинства больных с ОКС возрастание содержания в крови маркеров воспаления и высокую значимость уровня СРП как предиктора кардиаль-ных событий у практически здоровых лиц, лиц высокого риска развития ИБС и пациентов со стабильной стенокардией [227], вопрос о том, в какой степени воспаление является причиной дестабилизации процесса, а в какой — возникает как следствие повреждения миокарда, остается спорным. Некроз миокарда может быть мощным стимулом для продукции СРП, и потому его уровень в крови рассматривают не только как предвестник, но и как маркер повреждения сердца. Показано, что концентрация СРП возрастает через 4—6 ч после развития ИМ и, удваиваясь каждые 6 ч, увеличивается через 24—96 ч в 100 и более раз [2].
В ряде исследований показано, что уровень СРП в крови коррелирует с высвобождением КФК, размером зоны, а также с риском развития недостаточности ЛЖ и разрывов его стенки. Помимо этого, на протяжении года после перенесенного ИМ концентрация СРП выше 20 мг/л является независимым фактором риска развития аневризмы желудочка, сердечной недостаточности и кардиальной смерти [11].
Однако в других работах установлено, что уровень СРП достоверно повышен у больных с острым ИМ преимущественно в тех случаях, где его развитию предшествовал достаточно длительный период нестабильной стенокардии, тогда как острое развитие ИМ может не сопровождаться возрастанием содержания в крови СРП. Кроме того, высокий уровень СРП при ОКС отмечен и у пациентов без биохимических признаков некроза миокарда (тропонин-от-рицательных) и потому может быть отражением активации хронического воспалительного состояния, характерного для атеросклероза и предрасполагающего к разрушению атеросклеротической бляшки.
О самостоятельном прогностическом значении СРП при свидетельствуют и данные исследования, в котором у лиц с но без признаков повреждения миокарда и повышения уров тропонина I, содержание СРП ниже 5 мг/л ни в одном случае сопровождалось повторным развитием кардиальных событй выше 5 мг/л — у 11 % больных. Кроме того, у исходно здоровых испытуемых прием аспирина и статинов предупреждал развитие кардиальных событий только при высоких цифрах СРП. Это означает, что повышение его уровня является отражением в большей степени системного
Помимо этого, выживаемость больных с ОКС максимальна при нормальном уровне СРП и тропонина и минимальна при возрастании уровня обоих, а увеличенное значение каждого из показателей - тропонина, СРП и ИЛ-6 - является достоверным предвестником тяжелого исхода. Наибольший риск развития повторных коронарных событий на протяжении 6 мес у лиц с ОКС отмечен при одновременном повышении уровня СРП и тропонина I, тогда как в отсутствие этих изменений повторных кардиальных событий не наблюдали. Эти данные также свидетельствуют о самостоятельном прогностическом значении уровня СРП в крови, не зависящем от наличия некроза миокарда.
Несколько отличные выводы были сделаны при сопоставлении характера и динамики воспаления с особенностями клинического течения ИБС. У пациентов со стабильной стенокардией отмечено достоверное повышение уровня СРП и §1САМ-1 как индикаторов системного воспалительного процесса, являющегося одним из инициирующих факторов атеросклероза. Содержание в крови молекул адгезии 8УСАМ-1 оставалось неизмененным при стабильном течении ИБС, но резко возрастало перед развитием острых коронарных событий, независимо от изменений уровня СРП, что свидетельствовало о ведущей роли локального воспалительного процесса в разрушении атеросклеротической бляшки. В то же время, при ОКС уровень СРП повышался пропорционально появлению биохимических маркеров некроза миокарда, тогда как Уровень §1САМ-1 оставался таким же, как и у пациентов без некроза. На этом основании авторы пришли к заключению, что Наличие молекул адгезии кУСАМ-1 в крови является индикатором вялотекущего локального воспаления в пределах атеросклероческой бляшки, предшествующего ее разрушению и, возмож-' провоцирующего его. А такие маркеры воспаления, как СРП Го появляются в крови, в основном, как следствие системного воспаления, лежащего в основе развития атеросклероза, у лиц с клиническими симптомами ИБС — и как результат острого повреждения миокарда [21].
О возможной значимости уровня СРП как отражения острой фазы ответа на некроз миокарда свидетельствует и установленная в ряде исследований прямая корреляционная связь у больных с ОКС между содержанием в крови тропонина I и СРП, а также появление четкой зависимости между содержанием в крови СРП и летальным исходом только через 24 ч после развития острого ИМ.
Прогностическая значимость уровня СРП в плазме у лиц с ИБС определяется наличием прямой его зависимости от состояния атеросклеротической бляшки. Так, при постмортальном исследовании 302 случаев внезапной смерти уровень СРП составлял в среднем 3,2 мг/л при остром разрыве бляшки, 2,9 мг/л - при ее эрозии, 2,5 мг/л — при стабильной бляшке и 1,4 мкг/мл — в контроле. Состояние бляшки коррелировало с уровнем СРП независимо от возраста, пола, курения и индекса массы тела (ИМТ). Интенсивность окрашивания макрофагов атеросклеротических поражений по СРП была достоверно более высокой в случаях увеличенного его содержания в плазме, означая наличие у пациентов с ИБС прямой связи содержания СРП в плазме и в атеросклеротической бляшке. Существование этой связи патогенетически обусловлено тем, что СРП может синтезироваться не только в печени, но и непосредственно в макрофагах в зоне воспаления. Показано что в атеросклеротических бляшках СРП локализуется в пенистых клетках или связан внеклеточно с белками комплемента [34]. Помимо этого, установлена также способность сосудистых ГМК продуцировать и высвобождать СРП при стимуляции провоспалительными цитокинами. Так, инкубация ГМК венечной артерии человека с ФНО-а, ЛПС или сочетанием ИЛ-1 и ИЛ-6 на протяжении 48 ч сопровождалась возрастанием продукции СРП в 3 раза. В аналогичных условиях продукция СРП гепатоцитами возрастала в 10 раз, а в культуре эндотелиоцитов пупочной вены продукцию СРП не обнаруживали. Эти данные позволили сделать заключение, что усиленное образование СЩ
сосудистыми ГМК под действием провоспалительных цитокинов может являться одним из факторов прогрессирования атеросклеротического поражения стенки сосуда [38].
Увеличенное содержание СРП в плазме у лиц с ИБС мож определяться наличием у большинства из них избыточной ма тела или ожирения, которое в настоящее время рассматривают как одну из важнейших причин развития системного воспалительного процесса. У 83 здоровых женщин с ожирением в условиях диеты с низким содержанием жира на протяжении 12 нед отмечали четкую корреляционную зависимость между потерей веса и уменьшением содержания СРП: и при потере веса в среднем 8 кг содержание СРП в плазме уменьшилось на 26 % [103]. Повышенная продукция СРП у лиц с ожирением связана с возрастанием концентрации ИЛ-6 в плазме, одним из основных источников которого являются адипоциты, и потому она пропорциональна жировой массе. Это подтверждается тем, что при уменьшении массы тела первично уменьшается продукция ИЛ-6 и только затем — содержание СРП.
Фундаментальные исследования позволили установить, что СРП является не только маркером, но и медиатором системы воспаления и фактором риска развития атеросклероза и ИБС, не уступающим по значимости содержанию ХС ЛПНП в плазме. Отсутствуя в стенке нормальных венечных артерий, СРП обнаруживается в утолщенной интиме под эндотелием на всех этапах атерогенеза в тесной связи с отложением липидов как внутри-, так и внеклеточно. Локализация СРП в стенке сосуда идентична локализации цероида, а содержание положительно коррелирует с толщиной интимы и отрицательно — с величиной сосудистого просвета.
Показано, что возрастание содержания СРП в плазме сопровождается нарушением функции эндотелия, и инкубация эндотелиоцитов с рекомбинантным СРП человека в концентрации более 5 мг/л в течение 24 ч сопровождалась значительным уменьшением экспрессии мРНК и белка еМО5, угнетением базальной и стимулированной продукции N0. При этом отмечалось также угнетение ангиогенеза, как базального, так и стимулированного VЕСР, в сочетании с активацией апоптоза эндотелиоцитов, возрастанием экспрессии в 10 раз 1САМ-1, УСАМ-1 и Е-селектина. В высокой концентрации (100 мг/л) СРП в 7 раз увеличивал продукцию МСР-1 культурой эндотелиоцитов пупочной вены. Эти эффекты были опосредованы способностью СРП активировать продукцию эндотелиоцитами ЭТ-1 и ИЛ-6 [208] и резко угнетались моноклинальными антителами к ИЛ-6 и бозертаном — блокатором рецепторов ЭТ-1. Динамика и выраженность экспрессии молекул адгезии под действием СРП были аналогичны тако-при действии ИЛ-1Установлено также, что СРП принимает непосредственное участие в дестабилизации атеросклеротической бляшки, что обусловлено его способностью стимулировать продукцию ММР§ воспалительными клетками. В исследовании, проведенном на гистиоцитах и макрофагах человека, показано, что их инкубация на протяжении 24 ч в среде, содержащей СРП в концентрации 100мкг/мл, сопровождалась возрастанием в 3—5 раз продукции ММР-1 при том, что продукция Т1МР-1 не изменялась [294].
СРП также играет существенную роль в иммунитете в качестве опсонина; связываясь с полисахаридами микроорганизмов и мембранами поврежденных клеток, он способствует их удалению. СРП принимает участие в образовании пенистых клеток, так как .] он способен связываться с апоВ-содержащими липопротеинами (ЛПНП и ЛПОНП), опсонизируя их и делая доступными для I захвата макрофагами через специфические мембранные иммуно-глобулиновые рецепторы СО32. Связываясь с Рс-рецепторами на макрофагах, СРП повышает их активность, стимулирует экспрессию ТФ и продукцию радикалов кислорода, способствуя оксидации ЛПНП в местах скопления макрофагов [208].
Однако основным механизмом проатерогенного действия СРП является его способность в комплексе с ЛП активировать систему комплемента по классическому пути — через связывание с компонентом С1я, так как именно нерегулируемая активация макрофагов и системы комплемента лежит в основе повреждения стенки сосуда, накопления в ней липидов и потому является важнейшим механизмом атерогенеза. Показано, что дефицит С6 компонента комплемента, как и уменьшение высвобождения М-С8Р и нарушение функции макрофагов предупреждают развитие атеросклероза у мышей и кроликов, находящихся на атерогенной диете [153]. Помимо этого, локализация КМА, С5(3-9 компонентов комплемента в стенке сосуда совпадает с отложениями ХС и предшествует развитию поражения у кроликов с наследственной ГХЕ. При иммунохимическом исследовании ранних атероскле-ротических поражений венечных артерий человека, полученных при аутопсии, также установлена сочетанная локализация СРП с КМА в фиброзномышечных образованиях интимы.
Эти данные свидетельствуют о возможности активации системы комплемента с образованием КМА непосредственно в бляшке. Это осуществляется преимущественно по классическому пут*1
с участием СРП, который локализуется совместно с компонентами комплемента на мигрировавших в бляшку ГМК, Практически все компоненты классического пути активации комплемента, как и СРП, продуцируются непосредственно в клетках стенки артерии, и выраженность их экспрессии в бляшке значительно возрастает по мере прогрессирования атеросклеротического поражения. Клетки нормальной стенки сосуда продуцируют также ингибиторы комплемента, но их содержание в бляшке в условиях ГХЕ не увеличивается.
Положительное окрашивание по СРП, но изолировано от комплемента, установлено также в пенистых клетках [273], где наличие СРП связано со способностью макрофагов осуществлять его синтез [144]. В связи с этим локальная концентрация СРП в атеросклеротических поражениях значительно превышает его уровень в плазме, который только частично отражает выраженность воспалительного процесса в бляшке и склонность ее к разрушению.
Отмечено значительное сходство процессов, протекающих в атеросклеротической бляшке и в ткани мозга при болезни Альцгеймера. Отложения (3-амилоида активируют макрофаги, стимулируют усиленную продукцию ими СРП, компонентов комплемента с его активацией по классическому пути. В результате КМА локализуется на поврежденных нейронах, вызывая их деструкцию. Аналогичным образом при ИМ в сердце синтезируются все компоненты комплемента, и КМА повреждает кардиомиоциты не только в инфарктной зоне, но и за ее пределами. При этом также отмечают сочетанную локализацию СРП и КМА Однако мнение о самостоятельном патогенетическом значении СРП в прогрессировании и дестабилизации ИБС разделяют не все исследователи. Так, при наблюдении в течение 5 лет у 1395 мужчин установлена прямая зависимость между содержанием в плазме СРП и частотой развития кардиальных событий, преимущественно с развитием летального исхода, и отношение их частоты между верхним и нижним квинтилями содержания СРП составило 2,2. В то же время, содержание СРП коррелировало с большим числом факторов риска возникновения ИБС, и после учета таких факторов, как курение и ожирение, связь СРП с ИБС становилась недостоверной. В исследовании, включавшем ] 1008 участников без признаков ИБС, СРП и фибриноген как маркеры воспаления коррелировали с большим количеством факторов риска возникновения атеросклероза такими как ожирение, резистентность к инсулину и его содержание в крови натощак [78], но не имели самостоятельной прогностической ценности. Это дало основание для предположения, что увеличенное содержание СРП не имеет патогенетического значения и является только отражением системной воспалительной реакции, прежде всего, повышенной реактивности моноцитов и увеличенной продукции провоспалительных цитокинов, включая ФНО-сс, ИЛ-1 и ИЛ-6. Известно, что эти цитокины не только индуцируют образование СРП в печени, но и обладают самостоятельным повреждающим действием на клетки стенки сосуда.
Помимо этого, на протяжении 12 мес после проведения ангиопластики развитие рестеноза отмечали практически у всех больных, у которых при выписке уровень СРП был повышен, тогда как у пациентов с нормальным его содержанием рестеноз не возникал. Однако, по мнению авторов, остается неясным, в какой степени эта зависимость является патогенетическим следствием возрастания концентрации СРП (в 100-1000 раз через 24-48 ч после повреждения стенки сосуда), а в какой — отражает повреждающее действие воспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6, которые являются, с одной стороны, активаторами секреции СРП клетками печени, с другой — мощными стимулами клеточной пролиферации, лежащей в основе развития неоинтимы.
Уровень циркулирующей секретированной фосфолипазы
А2
(сФЛА)
также является чувствительным и достаточно высоко специфичным индикатором активности атеросклеротического процесса и риска развития острых коронарных событий у лиц с ИБС. Циркулирующая сФЛА2
— реактант острой фазы, экспрессирует-ся в стенке артерий при локальном воспалении, наряду с ФНО-а является мощным активатором моноцитов и играет существенную роль в атерогенезе. Способность сФЛА2
вызывать снижение уровня ХС ЛПВП и апоА-1 в плазме является одним из ведущих механизмов проатерогенного действия воспаления. У мышей с генетиче кой гиперэкспрессией сФЛА^ ассоциированной с ЛПВП, отмечен' значительное уменьшение содержания в плазме фосфолипиД0
> ХС ЛПВП, апоА-1. ЛПВП этих животных характеризовались меньшим размером, содержали уменьшенное количество фосфолипидов и эфиров ХС, но были обогащены ТГ. Ответ острой фазы, воспроизведенный у этих животных внутрибрюшинным введением ЛПС, сопровождался значительным возрастанием содержания сФЛА2
и 5АА в плазме, а через 12 ч отмечали уменьшение содержания в плазме ХС ЛПВП, апоА-1, фосфолипидов более чем в 2 раза [270].
Провоспалительные цитокины, эндотоксин, окисленные ЛПНП многократно усиливают образование сФЛА2
в моноцитах; высокий ее уровень обнаруживают в атеросклеротической бляшке, где она связывается с протеогликанами и обеспечивает, подобно ЛПЛ, фиксацию ЛПНП к коллагену. Помимо прямого гидролитического действия на фосфолипиды клеточных мембран с образованием СЖК, СФЛА2 также способна взаимодействовать с соответствующими рецепторами на моноцитах и активировать их, что сопровождается возрастанием продукции МСР-1, высвобождением ИЛ-6 и усилением метаболизма арахидоновой кислоты в результате как активации цитозольной ФЛА2
, так и экспрессии ЦОГ-2