Эндогенные болеутоляющие системы мозга

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

Зав. кафедрой д.м.н., _____________

Реферат

на тему:

Эндогенные болеутоляющие системы мозга

Выполнила: студентка V курса _______

Проверил: к.м.н., доцент ____________

Пенза

2008

1. Боль как физиологический процесс

2. Антиноцицептивные системы и рецепторы

Литература

1. Боль как физиологический процесс

Сильное ноцицептивное воздействие на организм, а также другая связанная с травмой информация неизбежно приводят к развитию выраженной стресс-реакции, проявляющейся функциональным напряжением всех систем жизнеобеспечения, повышением энергетических запросов и изменением трофики тканей. На фоне резко выраженного и длительного возбуждения ноцицептивной системы создается потенциальная опасность их перенапряжения и истощения, что может приводить к тяжелым последствиям. В процессе эволюции организм сумел выработать способность в определенной степени противодействовать этой опасности посредством своеобразных механизмов контроля вызываемой повреждением афферентной импульсации. Совокупность открытых к настоящему времени механизмов такого рода получила название антиноцицептивной системы.

Первые сообщения о способности организма модулировать афферентную импульсацию были сделаны Мельзаком и Воллом (MelzackR., WallP.) в 1965 г. Эти ученые, основываясь на экспериментальных данных, разработали концепцию, получившую в последующем название "теории входа". Согласно ей в задних рогах спинного мозга, где на афферентном пути находится первая зона переключения импульсов с одних нейронов на другие, есть механизм, способный изменять синаптическую передачу. Функционирование его основано на динамике баланса активности первичных афферентов, проводящих импульсы по миелиновым и безмиелиновым волокнам, которые имеют различную скорость распространения возбуждения. Основная роль в контроле афферентного потока импульсов на уровне передачи их на нейроны второго порядка, согласно этой концепции, принадлежит желатинозной субстанции (студенистому веществу) задних рогов спинного мозга.

В современных ее модификациях, в том числе и самих авторов, бóльший акцент сделан на роли постсинаптических и нейрохимических процессов в регуляции передачи разномодальных импульсов на релейные нейроны спинного мозга. При возбуждении клеток студенистого вещества (клетки II и III слоев Рекседа), возникающем благодаря импульсации, идущей по толстым сенсорным волокнам через эти аксо-аксональные синапсы, происходит деполяризация ноцицептивных терминалей с угнетением выделения трансмиттера в синаптическую щель, что и определяет механизм пресинаптического торможения. При активации же тонких ноцицептивных волокон возникает торможение нейронов студенистого вещества, в связи с чем имеет место пресинаптическое облегчение: увеличение выделения трансмиттера и улучшение транссинаптической передачи. Кроме данного механизма контроля на уровне входа в спинной мозг, «теория ворот» постулировала наличие центрального контроля входа, осуществляемого супраспинальными структурами.

Несмотря на то, что некоторые положения "теории входа" в настоящее время устарели, она имела большое значение, поскольку явилась первым шагом на пути научных изысканий в рассматриваемой области. Дальнейшие исследования в этом направлении позволили открыть и другие механизмы антиноцицептивной защиты. В частности, в 1973 г. в эксперименте было установлено, что в нервной системе есть "места узнавания" морфина, т.е. специфические опиатные рецепторы. Вскоре были обнаружены и эндогенные морфиноподобные вещества. К настоящему времени открыто более 30 эндогенных олигопептидов, в той или иной степени обладающих фармакологическими свойствами морфина. Выделены три основные группы эндогенных опиатов (эндорфины, энкефалины и экзоретины), отличающихся между собой по химическому строению, распределению в организме и действию; установлены зоны в центральной нервной системе, ответственные за антиноцицептивный контроль. Накопились данные, свидетельствующие о том, что опиатный антиноцицептивный механизм в организме не единственный.

Ключевое место среди аналгетических зон головного мозга занимает центральное серое вещество (ЦСВ) среднего мозга
. Оно находится в непосредственной близости со структурами, в которые направляются афферентные волокна восходящих ноцицептивных систем, и получает проекции от спинальных сенсорных путей, от нейронов спинального тригеминального ядра, от восходящих проекций ретикулярной формации.

Другой важной областью в эндогенной болеутоляющей сиcтеме являются ядра шва ствола и среднего мозга
. Нейроны ядер шва получают прямые волокна из ЦСВ, а аксоны их клеток проецируются как в восходящем, так и в нисходящем направлениях. Нисходящие волокна из этих ядер, особенно из большого ядра шва, проходят в дорсолатеральном канатике и прослеживаются в заднем роге спинного мозга. Выявлены сложные реципроктные отношения между клетками ядер шва и ЦСВ, а также установлено наличие прямых проекций из ЦСВ в спинной мозг. Эти ядра традиционно рассматриваются как основное, конечное звено эндогенной болеутоляющей системы ЦСВ. В результате их возбуждения угнетается восходящий ноцицептивный поток, формируемый на сегментарном уровне.

Наряду с нисходящей системой ядер шва, существует еще одна система, участвующая в контроле за активностью сегментарных механизмов афферентного входа, а именно - система нисходящих связей ядер ретикулярной формации ствола
головного мозга. Эти ядра, объединяемые термином «ростровентральный ствол», играют существенную роль в модуляции боли. Раздражение этой области вызывает отчетливое обезболивание и угнетает ответы нейронов заднего рога спинного мозга на ноцицептивные стимулы.

На сегментарном уровне модуляцию активности релейных нейронов, связанных с ноцицептивной афферентацией, осуществляют нейроны желатинозной субстанции
(нейроны третьего типа). Взаимодействуя с нейронами 1 и 2 типа (реагирующими на ноцицептивные и мультимодальные импульсы), они образуют систему афферентного входа в спинной мозг и контролируют формирование восходящего ноцицептивного потока.

Нейроны желатинозной субстанции активизируются нисходящими влияниями от таламуса либо неноцицептивными воздействиями с афферентных волокон (в основном Аb- и в меньшей степени Аd-). В итоге это ведет к затруднению проведения ноцицептивной импульсации через желатинозную субстанцию и уменьшению мощности того потока импульсов, который впоследствии, пройдя через таламус и достигнув коры, формирует ощущение боли. Если повышается активность С-волокон, то проведение возбуждения через желатинозную субстанцию облегчается. Нисходящий контроль осуществляется разными механизмами. Возникающие при этом рефлексы реализуются через такие медиаторы, как 5-гидрокситриптамин, норадреналин и эндогенные опиаты.

Антиноцицептивные влияния модулируют в первую очередь наиболее лабильные компоненты болевой реакции – эмоционально-поведенческое реагирование и интервал переносимости боли. Эта модуляция может осуществляться за счет нарушения механизмов, формирующих признаки генерализованной реакции на боль, в частности, на уровне лимбической системы и гипоталамуса, с которыми центральное серое вещество имеет многочисленные морфологически идентифицированные связи.

В настоящее время регуляцию болевой чувствительности предлагается рассматривать с позиции системы диффузного ноцицептивного тормозного контроля (D/ LeBarsetal.,1983-1989). Суть ее состоит в том, что само ноцицептивное воздействие может модулировать афферентный вход на сегментарном уровне. В реализации этого эффекта существенное значение имеют нисходящие тормозные влияния из супрасегментарных структур. Весьма упрощенно можно полагать, что высокопороговая импульсация, возникающая в результате нарушения исходного взаимодействия на сегментарном уровне, поэтапно достигая различные отделы мозга, в том числе коры, формирует перцепцию боли и вызывает разнообразные (моторные, вегетативные, эмоциональные) сдвиги, сопровождающие это ощущение. Одновременно на каждом уровне ЦНС высокопороговый афферентный поток «запускает» системы, влияние с которых ориентировано на иерархически ниже расположенные структуры. Каждое вышерасположенное антиноцицептивное звено включается в том случае, когда исчерпана адаптационная возможность гомеостатических механизмов предшествующих уровней.

2. Антиноцицептивные системы и рецепторы

Различают 4 антиноцицептивные системы: нейронную опиатную (энкефалиновую), гормональную опиатную (эндорфиновую), нейронную неопиатную (адренергическую, дофаминергическую, серотонинэргическую и пр.), гормональную неопиатную (пептиды и другие регуляторы). Однако такое деление весьма условно, так как все они весьма тесно взаимосвязаны между собой как функционально, так и морфологически.

Наиболее изучены на сегодняшний день опиоидэргические механизмы регуляции боли. Опиатные рецепторы имеются на всех уровнях антиноцицептивной системы, но наибольшие их скопления обнаруживаются в релейных станциях переключения ноцицептивной импульсации и особенно в заднем (дорсальном) роге спинного мозга, в нисходящих ингибирующих путях от головного к спинному мозгу, гигантоклеточном ядре и таламусе. Наибольшее практическое значение имеют три основных типа опиатных рецепторов: m- (мю), k- (каппа) и d- (сигма) рецепторы. Плотность их распределения в разных отделах мозга неодинаковая. В коре головного мозга преобладают k-рецепторы, а «d-» больше, чем «m-». В стволе же мозга и спинном мозге содержание «d-» и «m-»

Активация m-рецепторов приводит к спинальной и супраспинальной аналгезии, причем подавляются все ноцицептивные реакции, вызываемые термическим, механическим, электрическим или химическим болевым раздражением. Воздействующие на них препараты кроме аналгезии вызывают эйфорию, седативный эффект, гипотермию, психическую и физическую лекарственную зависимость, угнетение дыхательного центра и желудочно-кишечного тракта.

d-рецепторы обеспечивают аналгезию, в том числе и спинальную, что объясняется высокой плотностью этих рецепторов во внешних слоях задних рогов спинного мозга, угнетение дыхания. Их активация вызывает изменение поведенческих реакций.

k- рецепторы в эксперименте наиболее эффективны на моделях так называемой висцеральной боли. Однако по клинической эффективности их агонисты уступают агонистам m-рецепторов. Обеспечивают седативный, психомиметический (в том числе галлюцинации), а также симпатоактивирующий эффект, учащение дыхания, манию, миоз.

На современном этапе доказано существование не только отдельных типов рецепторов, но и их подтипов (изорецепторов), аналогично тому, как подразделяются рецепторы классических нейромедиаторных систем.

В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами опиаты (вещества, извлекаемые из опия) и опиоиды (вещества естественного или искусственного происхождения, имеющие сходство с морфином по фармакологическим свойствам) могут быть агонистами, частичными агонистами, антагонистами и агонистами-антагонистами.

Препараты, которые при воздействии на рецепторы вызывают развитие максимально полного эффекта, называют агонистами. Частичные агонисты слабее активируют рецепторы и вызывают реакцию, не достигающую максимальной, поэтому они слабее полных агонистов. Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Одни и те же препараты могут возбуждать одни рецепторы и блокировать другие (смешанный тип действия - агонисты-антагонисты).

Используемые в анестезиологии опиаты и опиоиды обладают различным сродством к опиатным рецепторам, что необходимо учитывать в практической деятельности. Например, одновременное применение агонистов с агонистами-антагонистами может привести к ослаблению аналгетического эффекта.

Эндогенные опиоидные вещества, обусловливающие активацию этих рецепторов, называются лигандами
. Наибольшее значение из них имеют два типа: эндорфины и энкефалины. Они являются пептидами и в организме подвергаются действию пептидаз. Энкефалины обладают высоким сродством к d-рецепторам и сравнительно небольшим - к k-рецепторам. Для эндорфинов (b-эндорфин) характерен равный аффинитет к m- и d-рецепторам, но они слабо взаимодействуют с k-рецепторами.

Энкефалины (мет-энкефалин и лей-энкефалин) присутствуют в органах желудочно-кишечного тракта, в симпатической нервной системе и в надпочечниках (в их мозговом слое). Заметное их количество находят в зонах ЦНС, участвующих в антиноцицепции: в периакведуктальном сером веществе (центральное серое вещество), в ростровентрикулярной части продолговатого мозга, в пластинах Рекседа I, II, V и Х. Они образуются в гипофизе и гипоталамусе и оттуда поступают в нейрогипофиз. Предполагается, что они выполняют функцию нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, контролируя высвобождение различных нейромедиаторов.

Эндорфины локализуются в секреторных гранулах гипофиза и высвобождаются вместе с АКТГ. Они представлены β-эндорфином, который образуется в результате гидролиза β-липотропина, не обладающего опиатоподобной активностью. β-эндорфин обнаруживается в гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе и в области голубоватого места, где ему отводится роль нейромедиатора и нейромодулятора. Он выделяется и в кровь, а также в спинномозговую жидкость, что позволяет ему контактировать с опиатными рецепторами, расположенными на всех уровнях ноцицептивной системы, включая периферические рецепторы.

Эндогенная опиоидная система, через которую реализуется действие опиоидных аналгетиков, не имеет непосредственного отношения к регуляции реакций организма на боль. Эта регуляция происходит посредством других центральных, но неопиатных механизмов. Среди них важнейшее место принадлежит адренергическим
структурам, осуществляющим регуляцию гемодинамических сдвигов при боли, не поддающихся коррекции опиатами. Значительная часть адренергических структур сосредоточена в латеральном отделе ствола и промежуточном мозге, особенно ими богата ретикулярная формация. Часть их аксонов идет к коре, другая – к нижележащим образованиям мозга. Если активировать центральные адренергические структуры, то формируется аналгезия с подавлением эмоционально-поведенческих и гемодинамических проявлений боли. Причем адренергические механизмы супрасегментарного уровня регулируют гемодинамические реакции с участием α2
-рецепторов, а сегментарно-поведенческие проявления реализуются через α1-адренорецепторы. В настоящее время имеются веские доказательства сопряженного участия опиоидергических и адренергических механизмов в регуляции болевой чувствительности. Угнетение ноцицептивных реакций под влиянием опиатов и опиоидов обусловлено усилением процессов нисходящего торможения структур спинного мозга, которое реализуется через норадренергические системы. Установлено совместное распределение на всем протяжении спинного мозга симпатических преганглионарных нейронов и энкефалинергических волокон и обнаружено, что α-адренорецепторы и опиатные рецепторы локализуются в одних и тех же поверхностных слоях задних рогов спинного мозга. Адрено- и опиатные рецепторы могут взаимодействовать и модулировать ноцицептивную передачу в спинном мозге. Взаимодействие адренергических и опиоидергических механизмов может осуществляться через разные рецепторы, но с последующим запуском общего аналгетического механизма на уровне головного и спинного мозга. Фармакологическое воздействие на α2-
адренорецеторы их агонистами (клонидин/клофелин, гуанфацин, левадопа) в значительной степени устраняет прессорные реакции кровообращения при боли, вызывает гипоалгезию и значительно повышает аналгетическое действие наркотических анальгетиков, что находит применение в клинической практике.

Болеутоляющее действие адренопозитивных средств не изменяется в условиях блокады опиатных рецепторов, но снижается при использовании антагонистов α-адренорецепторов. Эти данные свидетельствуют о том, что адренергические механизмы не просто корректируют гемодинамический ответ на боль, но и обладают самостоятельным болеутоляющим действием. Полагают, что эффект их обусловлен угнетением нейронов спинного мозга и тех структур головного мозга, которые специфичны для формирования нейрофизиологических ответов при ноцицептивных воздействиях.

Дофаминовая система также принимает участие в регуляции боли. Уменьшение аналгезии при стрессе дает блокада дофаминовых рецепторов галоперидолом, а активация дофаминергической системы усиливает анестезию морфином. Известно несколько дофаминергических пучков, берущих начало в различных отделах головного мозга. Первый – мезостриальный – начинается в клетках компактной зоны и латеральной части черного ядра и проецируется в вентральную часть центрального серого вещества, хвостатого ядра, переднюю цингулярную, прифронтовую кору. Аксоны мезолимбического пути берут начало в нейронах интерпедикулярных ядер, и их терминали оканчиваются в обонятельных бугорках, ложе ядер терминальных полосок и перегородке.

Центральные механизмы опиатной аналгезии связаны и с другими неопиатными системами ЦНС: серотонинергической и ГАМК-ергической
. Установлено, что при стимуляции ядер шва ствола и среднего мозга имеет место выделение серотонина в терминалях волокон нисходящего пути, идущего через дорсолатеральный канатик к нейронам заднего рога спинного мозга. Участие серотонинергической нейромедиаторной системы в регуляции болевой чувствительности является специфическим, поскольку блокада серотониновых рецепторов препятствует развитию аналгезии, вызываемой их активацией.

Известно, что морфин снижает в 1,5 раза содержание ГАМК в ретикулярной формации и ядрах шва и примерно на такую же величину повышает содержание ГАМК в центральном сером веществе. Эти данные хорошо согласуются с существующим представлением о том, что центральное серое вещество оказывает тормозное ГАМК-ергическое влияние на нейроны ретикулярной формации и ядер шва ствола головного мозга, через которые осуществляется нисходящий контроль формирования болевого потока на сегментарном уровне. Показано, что ингибиторы ГАМК усиливают болеутоляющее действие морфина, а сама ГАМК в больших дозах ускоряет развитие и увеличение длительности морфиновой аналгезии. При длительной боли препараты, активирующие систему ГАМК (баклофен, депакин) оказывают отчетливое и стресспротективное действие в условиях развивающегося при хронической боли истощения этих защитных механизмов. ГАМК-позитивные вещества способны также усиливать действие аналгетических препаратов другого нейрохимического профиля, например клофелина, морфина. В полной мере, однако, механизмы ГАМК-ергической антиноцицепции не ясны.

В активации антиноцицептивных механизмов принимают участие и другие нейропептиды, широко представленные в ЦНС, например, бомбезин. Он в больших количествах содержится в задних рогах спинного мозга, центральном сером веществе, гипоталамусе, таламических ядрах, структурах переднего мозга. Хотя определенная связь его с уменьшением ноцицепции установлена, однако детально механизмы действия не раскрыты.

Литература

1. «Неотложная медицинская помощь», под ред. Дж. Э. Тинтиналли, Рл. Кроума, Э. Руиза, Перевод с английского д-ра мед. наук В.И.Кандрора,д. м. н. М.В.Неверовой, д-ра мед. наук А.В.Сучкова,к. м. н. А.В.Низового, Ю.Л.Амченкова; под ред. Д.м.н. В.Т. Ивашкина, Д.М.Н. П.Г. Брюсова; Москва «Медицина» 2001

2.Интенсивная терапия. Реанимация. Первая помощь: Учебное пособие / Под ред. В.Д. Малышева. — М.: Медицина.— 2000.— 464 с.: ил.— Учеб. лит. Для слушателей системы последипломного образования.— ISBN 5-225-04560-Х