Эффективность применения тотальной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией

Министерство здравоохранения Украины

Днепропетровская государственная медицинская академия

Кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний ФПО

Курсовая работа

на тему:

« Эффективность применения тотальной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией»

Выполнил:

Врач-интерн Тебердеев А.А.

Научный руководитель:

Ассистент кафедры Скляр В.В.

Днепропетровск 2011

Актуальность темы

Энцефалопатия новорожденных из-за ишемии-гипоксии встречается в развитых странах в 1 - 6 случаях на 1000 живорожденных доношенных детей. Приблизительно 15-20 % асфиктичных новорожденных умирает в послеродовой период, ещё 25% являются инвалидами детства. Патологические находки при неврологическом осмотре через несколько дней после рождения - единственный и самый полезный показатель того, что повреждение мозга развилось в перинатальном периоде. У новорождённых с лёгкой энцефалопатией нет увеличенного риска моторных или познавательных нарушений. У выживших детей, перенесших тяжелую энцефалопатию, есть увеличенный риск смерти и увеличенный риск церебрального паралича и интеллектуальной инвалидности. У новорождённых со среднетяжёлой энцефалопатией есть значительные моторные дефициты, ухудшение памяти, визуальная моторная или умственная дисфункция; увеличенная гиперактивность и отсроченная школьная готовность. (1) (2)

Основные критерии, предложенные как предпосылки для диагноза гипоксически-ишемического повреждения, заканчивающегося среднетяжёлой или тяжелой энцефалопатией у доношенных новорожденных, включают: метаболический ацидоз из крови пуповины меньше чем 7 или дефицит оснований, по крайней мере, 12 ммоль/л; раннее начало энцефалопатии; полиорганная недостаточность; и исключение других причин, таких как травма, нарушения коагуляции, метаболические нарушения, и генетические причины. (3)

Патофизиология гипоксически-ишемического повреждения головного мозга новорожденных

Патофизиология повреждения головного мозга из-за ишемии-гипоксии была хорошо изучена. Ишемия-гипоксии связана с двумя фазами патологических событий, которые достигают высшей точки в травме головного мозга. Эти фазы первичной и вторичной энергетической недостаточности основаны на особенностях состояния энергетики мозга, используемых для описания временной последовательности у новорожденных животных. (4) Первичная энергетическая недостаточность характеризуется снижением мозгового кровотока и доставки кислорода/субстратов. (4) (5) Концентрации высокоэнергетических фосфорилированных соединений, таких как аденозина трифосфат (АТФ) и фосфокреатинина уменьшены, выражен тканевой ацидоз. Эта фаза - существенная предпосылка для всех последующих патологических изменений. Первичная энергетическая недостаточность связана с острыми внутриклеточными расстройствами, такими как потеря мембранного ионного гомеостаза, осуществление/блокировка повторного захвата возбуждающих нейромедиаторов, нарушение осморегуляции и торможение синтеза белка. (6) Чрезмерное возбуждение рецепторов нейромедиаторов и потеря ионного гомеостаза приводят к увеличению внутриклеточного кальция и осмотической дисрегуляции. Повышение внутриклеточной концентрации кальция запускает многочисленные механизмы деструкции,активизируя липазы, протеазы и эндонуклеазы. (7) Разрешение ишемии-гипоксии в пределах определенного временного интервала полностью устраняет дефицит высокоэнергетических фосфорилированных метаболитов, внутриклеточного рН и способствует рециркуляции нейромедиаторов. Продолжительность времени, требуемого для ликвидации ишемии-гипоксии и активизации восстановления, находится под влиянием предварительно обусловивших событий, наличия субстрата, температуры тела, и одновременного течения других патологических состояний.

Хотя состояние энергетики мозга может улучшиться после первичной энергетической недостаточности, второй эпизод энергетической недостаточности может развиться на определённом отдалении от первоначального случая. Вторичная энергетическая недостаточность отличается от первичной тем, что снижение фосфокреатинина и АТФ не сопровождается ацидозом мозга. (4) Наличие и серьезность вторичной энергетической недостаточности зависит от степени выраженности первичной энергетической недостаточности. Патогенез вторичной энергетической недостаточности так же как и первичной, до конца не выяснен, но, вероятно, заключается в развитии многочисленных патофизиологических процессов, включая накопление возбуждающих нейромедиаторов, окислительное повреждение, апоптоз, воспаление, видоизменение факторов роста и синтеза белка. (8 (9) (10) (11) (12)

Интервал между первичной и вторичной энергетической недостаточностью представляет скрытую фазу, которая соответствует терапевтическому окну. Инициирование методов лечения во время скрытой фазы у перинатальных животных эффективно уменьшало повреждение головного мозга, что доказывает наличие терапевтического окна. Продолжительность терапевтического окна составляет приблизительно 6 часов у почти доношенных плодов овец, подвергнутых нейропротекции с помощью охлаждения мозга, начатым в различных временных интервалах после мозговой ишемии. (13) (14) (15)

Современные методы лечения неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии

Лечение гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ), было ограничено поддерживающей интенсивной терапией. Такие меры включают коррекцию кровообращения и легочных нарушений (гипотензия, метаболический ацидоз, и гиповентиляция), коррекцию расстройств обмена веществ (глюкоза, кальций, магний и другие электролиты), лечение судорог и дисфункции других органов и систем. Этот подход в лечении не учитывает последовательных патофизиологических механизмов, приводящих к гипоксически-ишемическому повреждению головного мозга, и направлен на предотвращение повреждений от вторичных событий, связанных с ишемией-гипоксией.

Диагноз энцефалопатии у доношенных детей

Должен быть получен детальный анамнез относительно беременности и интранатального периода как первый шаг в диагностировании энцефалопатии. Должен быть исследован любой случай, который мог поставить под угрозу доставку крови или кислорода к плоду. Эти события включают особенности плацентарного отделения, разрыв матки, эмболию амниотической жидкостью, ущемление пуповины головкой плода, пролапс и разрыв пуповины, материнское кровотечение, травма или сердечно-легочная остановка, тяжелую и длительную брадикардию плода и длительные роды. У большинства младенцев с энцефалопатией нет очевидной причины её развития. В настоящее время нет ни одного чёткого диагностического теста на энцефалопатию вследствие ишемии-гипоксии. Является опасным повышение материнской температуры в анамнезе, потому что умеренное повышение температуры у матери увеличивает риск неонатальной энцефалопатии. Эмбриональная и материнская тахикардия в анамнезе может указывать на хориоамнионит. Для выявления плацентарной инфекции должно быть выполнено гистологическое исследование плаценты. В постановке диагноза могут помочь повышенные уровни биомаркеров (увеличенные цитокины). Все новорождённые должны быть тщательно осмотрены неврологом, чтобы выявить наличие лёгкой, среднетяжёлой или тяжелой энцефалопатии. (16)

Гипотермия как защита мозга

Нейропротекция специфичными для мозга методами лечения была хорошо изучена в преклинических условиях за последние 20 лет, с целью блокирования или подавления каскада событий, вызванных гипоксией и ишемией. Гипотермия мозга - многообещающая терапия нейрозащиты в отношении энцефалопатии как следствия гипоксической ишемии.

Преклинические исследования

Доказано на моделях плодов и новорожденных животных различных видов, что охлаждение глубиной 4.0°C - 6.0°C по сравнению с контрольными группами обладало нейропротективным действием и хорошо переносилось. (13) (14) (19) - (31) Продолжительность охлаждения в этих исследованиях варьировала от 3 до 72 часов, и в каждом исследовании в соответствии с глубиной охлаждения была контрольная группа. Глубина охлаждения, достигнутого в каждом из этих исследований, определялась ректальной температурой в диапазоне от 28.0°C до 33.0°C. (19) (21) (23) (27) Диапазон температуры скальпа, обеспечивающий в преклинических исследованиях нейропротекцию, был зарегистрирован от 21.3°C до 23.9°C. (29) В исследованиях Gunn сообщается об экстрадуральных мозговых температурах вплоть до 30.0°C. (14)(15) Исследования, измеряющие мозговые температуры, оценили эффекты охлаждения к 30.0°C к 32.2°C, (28) 31.1°C, (30) и 32.0°C. (22) Ни одно из этих исследований, сравнивающих определенную глубину гипотермии к контрольным группам, не сообщило о каких бы то ни было отрицательных воздействиях, кроме одного сообщения о поросенке, дрожавшем во время охлаждения. (30)

Механизм защиты был зарегистрирован многими методиками, включая уменьшение использования энергии мозгом, измеренное спектроскопией магнитного резонанса, (32) сокращение размера инфаркта, (33) уменьшение потерь нейронов, (14) сохранение чувствительности моторной функции, (19) сохранение гиппокампальных структур, (21) (22) и восстановление электроэнцефалографической активности. (14) Нейропротекция с помощью гипотермии является температурзависимым процессом, с прогрессивным увеличением защиты по мере увеличения глубины температуры. Covey и Oorschot (34) отметили, что гипотермия на 5.0°C ниже нормальной То, применяемая после повреждения в течение 6 часов показала лучшую нейропротекцию для стриальных нейронов чем глубина на 2.0°C ниже нормальной. Iwata и коллеги (35) продемонстрировали, что охлаждение в двух различных режимах (ректальные температуры 35.0°C и 33.0°C по сравнению с нормотермией от 38.5°Cдо 39.0°C) в течение 48 часов заканчивалось прогрессивным увеличением выживаемости нейронов в сером веществе при 33.0°C по сравнению с 35.0°C. Laptook и коллеги (32) отметили линейные отношения между нормой использования энергии мозгом и мозговой температурой в диапазоне температур между 27.6°C и 41°C, причём уменьшение мозговой температуры на 1°C приводило к сокращению использования энергии мозгом на 5.3 %. Тэйлор и сотрудники (33) оцененивали размер инфаркта при охлаждении до 33.0°C и 30.0°C в сравнении с нормотермией и нашли уменьшение инфаркта при обеих глубинах гипотермии по сравнению с нормотермией. Williams и партнеры (36) оценили мозговой энергетический метаболизм во время ишемии-гипоксии и продемонстрировали, что при сравнении с контрольными группами, метаболиты магнитно-ядерного резонанса сохранялись при 31.0°C и 34.0°C. Ни в одном из этих исследований, сравнивающих различные глубины гипотермии к контрольным группам на тех же самых моделях, не было зарегистрировано отрицательных воздействий гипотермии. Кроме того, изменение мозговых температур от 28.0°C до 41.0°C не изменяла никакие переменные величины на модели поросенка, за исключением частоты сердечных сокращений, которая непосредственно коррелировала с мозговой температурой. (32)

Клинические исследования

До настоящего времени, два рандомизированных, контролируемых исследования и одно большое предварительное исследование были опубликованы, оценивая гипотермию как нейропротектор для доношенных и почти доношенных младенцев с ГИЭ. Многоцентровое исследование CoolCap вовлекло 243 младенцев, которые имели среднетяжёлую или тяжелую энцефалопатию и патологические aEEG амплитуды и были или охлаждены до температуры 34.0°C - 35.0°C в течение 72 часов, или отнесены к группе нормотермии с обычным лечением. (37) Главным оцениваемым исходом исследования была смерть или инвалидность в 18 месяцев. Охлаждение было обеспечено изолированным охлаждением головы, и умеренным системным охлаждением. Смерть или тяжелая инвалидность встречались у 66 % младенцев, рандомизированных по обычному лечению и 55 %, рандомизированных по группе охлаждения (отношение разногласий [OR] 0.61, 95%-ый доверительный интервал [CI] 0.34 к 1.09, P=0.10). Эффект охлаждения головы у младенцев с самыми тяжелыми изменениями aEEGне был защитным, но эффект охлаждения головы у младенцев с менее тяжелыми изменениями aEEG (n=172) был защитным (OR 0.42, 95%-ый CI 0.22 к 0.80, P=0.009).

Большое рандомизированное контролируемое управляемое исследование, выполненное в семи центрах с вовлечением 65 младенцев, изучало умеренную системную гипотермию всего тела на уровне 33.0°C в течение 48 часов по сравнению с нормотермией, поддерживаемой на уровне 37.0°C. (38) В сообщении о безопасности этого управляемого исследования зарегистрировано, что у младенцев в группе гипотермии были более значительная брадикардия, более продолжительная зависимость от вазопрессорных веществ, более высокое протромбиновое время, больше судорог, и большая потребность в переливаниях плазмы и тромбоцитов. В 12 месячном возрасте смерть или тяжелые моторные показатели были зарегистрированы у 52 % группы гипотермии по сравнению с 84 % группы нормотермии (P=0.02). В анализируемой подгруппы, младенцы, рождённые вне госпиталя, имели большую вероятность умереть, чем младенцы рождённые дома (OR 10.7, 95%-ый CI 1.3 к 90.0).

В проведенном Национальным Институтом Здоровья ребенка и Развития человека (NICHD) исследовании Гипотермии Всего Организма у младенцев со среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатией рандомизировано 102 младенца в группе гипотермии до 33.5°C в течение 72 часов и 106 младенцев контрольной группы с обычным лечением. (39) Главным оцениваемым исходом была смерть или умеренная/тяжелая инвалидность в 18-ти месячном возрасте. У младенцев в группе гипотермии была значительно более низкая частота сердечных сокращений, чем у младенцев в контрольной группе на протяжении всего 72-часового периода вмешательства. Не было никакого значительного различия между группами в систолическом или диастолическом артериальном давлении. Частота неблагоприятных событий во время исследования вмешательства была низка: у одного младенца в каждой группе была аритмия, у двух младенцев в группе гипотермии был ацидоз, у трех младенцев в группе гипотермии и двух младенцев контрольной группы было кровотечение, и у четырёх охлажденных младенцев отмечено нарушение целостности кожи. Смерть или тяжёлая инвалидность были отмечены у 44 % младенцев в группе гипотермии по сравнению с 62 % младенцев в контрольной группе, с отношением риска 0.72 (0.54 к 0.95). Показано положительное воздействие охлаждения у младенцев в группах со среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатией.

Исследование CoolCap и Гипотермия Всего Организма NICHD использовали различные критерии отбора, которые отличаются, прежде всего, применением aEEG в CoolCap. Способ охлаждения в каждом испытании был различен, и не известно, превосходит ли один режим охлаждения другой. Главные исходы не обрабатывались по одной и той же методике в этих двух испытаниях. Хотя оценка среднетяжёлой или тяжелой энцефалопатии отдельно не была предусмотрена, уменьшение летальности и среднетяжёлой/тяжёлой инвалидности были отмечены в исследовании Гипотермии Всего Тела в объединённой группе среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатии. Главным оцениваемым исходомкаждого испытания был объединенный конечный исход в виде смерти или инвалидности; Гипотермия не оказывала ощутимого эффекта у младенцев, которые имели настолько тяжелые расстройства, что умерли бы в отсутствии вмешательства. Развитие церебрального паралича было уменьшено с 31 % в контрольной группе до 18 % в исследовании CoolCap и с 30 % в контроле до 19 % в испытании Гипотермия Всего Организма сетью NICHD.

Повышенные температуры у младенцев с ГИЭ

Испытание NICHD Гипотермия Всего Тела продемонстрировало возникновение повышенной базальной температуры тела у младенцах контрольной группы, когда температуры были измерены последовательно за 76 часов вмешательства исследования и фазы нагревания. (39) Из 102 младенцев рандомизированных в обычной группе лечения, 28 имели в среднем пищеводную температуру по крайней мере 38.0°C. Более высокие внутренние температуры были связаны со значительным увеличением риска смерти или ухудшения в контрольной группе. (40) Во вторичном анализе CoolCap, исследователи также отметили связь между повышенной температурой у детей в контрольной группе и увеличением риска смерти или инвалидности. (41) Гипертермия после поражения головного мозга повышает риск более тяжелого неврологического повреждения, и исследования у взрослых, подтверждают связь между более высокими внутренними температурами и худшим результатом. (42) На моделях животных судороги связывают с гипоксически-ишемическим повреждением в результате некроза нейронов, специфично в пределах гиппокампа. (43) Повреждение гиппокампа отмечается при спонтанной гипертермии на 1.5°C выше нормотермии; крысята, у которых гипертермия была предотвращена во время судорог, показали значительное сокращение повреждений головного мозга по сравнению с контрольными группами. В другом исследовании у новорожденных крыс, подвергнутых гипоксически-ишемическому повреждению, проводили избирательное и длительное изучение ухудшения памяти во время поведенческих задач, и гипотермия к 27.0°C значительно уменьшала дефицит внимания в поведенческих задачах, тогда как гипертермия ухудшила поведенческий дефицит и повреждение головного мозга. (44)