Фармакокінетика

ФАРМАКОКІНЕТИКА

ФАРМАКОКІНЕТИКА

Шляхи введення лікарських засобів в організм

Шляхи введення ліків в організм поділяються на ентеральні (через травний канал) і парентеральні (повз травний канал).

Ентеральні
шляхи введення ліків: під'язиковий, оральний, рек­тальний

Сублінгвальний
(під'язиковий) - це коли таблетку лікарського засобу (або декілька крапель його розчину, що нанесли на грудочку цукру) тримають під язиком або за щокою до повного розсмокту­вання. Слину при цьому затримують у роті. Ефект настає швидко (через 1 -3 хв.), тому що з ротової порожнини деякі ліки добре всмок­туються через густу сітку капілярів і потрапляють безпосередньо у загальне коло кровообігу, не проходячи через шлунок, кишечник і печінку. Це важливо тоді, коли лікарська речовина руйнується соля­ною кислотою, ферментами травних соків або швидко метаболізується у печінці. Сублінгвально застосовують нітрогліцерин при напа­ді стенокардії, клофелім та ніфедипін - при гіпертензивній кризі, ізадрин - при блокаді серцевої провідності, дезоксикортикостерону аце­тат-при недостатності кори надниркових залоз.

Оральний
(через рої, усередину) - таким способом признача­ють більшість ліків, оскільки він простий і зручний для хворого. Не використовується він у маленьких дітей, у психічно хворих, якщо пацієнт знаходиться у несвідомому стані, при блюванні, порушенні ковтання, застійних явищах у великому колі кровообігу тощо. Близь­ко 75 % ліків, що призначаються перорально, всмоктуються протя­гом 1-3 год., тому такий спосіб введення не придатний у гострих ситуаціях, коли допомогу треба надавати якомога швидше. При призначенні через рот таблеток, драже, капсул необхідно попередити хворого, що їх найкраще ковтати стоячи і запивати рідиною, не мен­ше 75 мл. Це дозволяє попередити затримку ліків у стравоході (що буває, якщо їх приймати лежачи) та прискорити їхнє всмоктування. Дотримання цих правил особливо важливо у випадку застосування ліків із значною подразнювальною дією.

При перорапьному вживанні ліків на їхнє всмоктування впливає багато факторів. Як правило, препарати, які приймають натще, абсор­буються швидше. Застосування після їди гальмує всмоктування де­яких ліків (препаратів кальцію, тетрациклінів). Білкові та поліпептидні речовини (гепарин, інсулін) через рот не призначаються, оскільки вони перетравлюються в шлунково-кишковому тракті і дії не проявляють. Біосинтетичні пеніциліни руйнуються кислим вмістом шлункового соку. Для всмоктування жиророзчинних вітамінів необхідне їх емульгуван­ня, яке відбувається за участю жовчних і жирних кислот, тому при захворюваннях печінки та жовчовивідних шляхів всмоктування віта­мінів цієї групи (А, Д, К, Е) може гальмуватися.

Ректальний
(через пряму кишку). Таким шляхом вводять лікарські речовини у вигляді свічок або ліку вальних клізм. Об'єм останніх стано­вить у дорослих не більше 50-100 мл. При цьому ліки всмоктуються через нижні і середні гемороїдальні вени і надходять у загальне коло кровообігу, не проходячи через печінку. Дія багатьох лікарських речо­вин, введених ректальне, розпочинається майже з такою ж швидкістю, як при внутрішньом'язовому введенні. Через пряму кишку ліки доціль­но вводити маленьким дітям, при непритомності хворого, блюванні, па­тології шлунка, кишечника; якщо речовина швидко руйнується при про­ходженні через печінку. В наш час питома вага свічок серед усіх засто­совуваних лікарських форм значно зросла і почала витісняти ін'єкції. Так, у Західній Європі випускається 800-1000 найменувань медичних свічок. Серед дитячих лікарських форм вони становлять близько 20 % усіх лікарських форм, що використовуються у педіатрії.

До парентеральних
шляхів введення ліків належать нашкір­ний, ін'єкційні, інсталяційний, інгаляційний, введення методом електрофорезу.

Нашкірний
шлях введення придатний для ліків, що добре всмок­туються через непошкоджену шкіру. Наприклад, нітрогліцерин за­стосовується у вигляді мазі, пластиру для попередження нападів стенокардії. Деякі ліки (глюкокортикостероїди, антибіотики), при використанні у вигляді мазей для лікування шкірних захворювань, можуть частково всмоктуватись і проявляти небажану дію на весь організм. У ситуаціях, коли треба збільш йти ступінь всмоктування антибіотика з поверхні шкіри у підшкірну клітковину (при фурунку­лах, карбункулах), доцільно комбінувати його з димексидом. Остан­ній добре проникає через непошкоджену шкіру й одночасно збіль­шує всмоктування препаратів, що застосовуються разом із ним.

Ін'єкційні шляхи введення ліків такі: внутрішньошкірний, підшкір­ний, у м'яз, у вену, в артерію, в порожнини суглобів, під мозкові обо­лонки, в грудину, внутрішньоплевральний, внутрішньоочеревинний.

Внутрішньошкірний
спосіб введення ліків застосовують рідко, зокрема, для проведення діагностичної проби на наявність алергії до новокаїну, пеніциліну тощо.

Підшкірне
здебільшого вводять водні та олійні розчини лікар­ських речовин (олійний розчин камфори), зрідка суспензії (пролон­говані форми інсуліну). При цьому в підшкірній клітковині утворю­ється депо препарату, звідки він поступово всмоктується в кров. Лікувальна дія при підшкірному введенні розпочинається швидше, ніж при пероральному застосуванні, але повільніше, ніж при вве­денні в м'яз (в середньому через 10-30 хв). Деякі депо-препарати підшиваються під шкіру і діють протягом декількох місяців або навіть декількох років. Це, наприклад, пролонговані форми тетураму для лікування алкоголізму, протизаплідний препарат норплант. Треба враховувати, що при шокових, колаптоїдних станах всмок­тування ліків із підшкірної клітковини може різко сповільнюватись.

Внутрішньом'язовий
спосіб введення ліків забезпечує швидке надходження речовини у загальне коло кровообігу (через 10-15 хв). Величина фармакологічного ефекту в такому випадку більша, а тривалість менша, ніж при пероральному введенні. Об'єм однієї внутрішньом'язової ін'єкції не повинен перевищувати 10 мл. Якщо в м'яз вводять олійний розчин або суспензію, треба завжди пере­свідчитися, чи не потрапила голка в судину. Для цього поршень шприца слід трохи відтягнути на себе. Якщо в шприці не з'являє­ться кров, вводять препарат.

Під шкіру і в м'яз не вводять речовини, що можуть викликати некроз навколишніх тканин (норадреналін, кальцію хлорид) або мають значну подразнювальну дію.

Внутрішньовенний
шлях введення ліків застосовується у невідклад­них випадках, коли треба, щоб лікарський препарат подіяв якомога швидше. При цьому ліки з кров'ю надходять у праве передсердя і шлуночок серця, в судини легенів, у ліве передсердя і шлуночок, а звідти - в загальне коло кровообігу до всіх органів і тканин. Таким способом ніколи не вводять олійні розчини і суспензії, щоб не виникла емболія судин життєво важливих органів-легенів, серця, мозку та ін. У вену ліки можна вводити із різною швидкістю. При "болюсному" методі швидко вводять усю кількість лікарського препарату, наприк­лад, цититон для стимуляції дихання. Часто препарати попередньо розчиняють у 10-20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глю­кози, а потім вводять у вену струменем повільно (протягом 3-5 хв). Так застосовують строфантин, корглікон, дигоксин, целанід при сер­цевій недостатності. При крапельному внутрішньовенному введенні лікарський засіб спочатку розчиняють у 200-500 мл і більше ізотоніч­ного розчину. Таким способом вливають окситоцин для стимуляції пологів, гангліоблокатори для керованої гіпотонії тощо.

Інколи використовують введення ліків в артерію, що кровопостачає певний орган, наприклад, рентгеноконтрастних, речовин, ан­тибіотиків.

Дуже рідко ліки вводять внутрішньо серцево, наприклад, адре­налін при зупинці серця.

Інтратекально
(під мозкові оболонки) іноді вводять місцево-анестезуючі речовини, деякі антибіотики.

Шляхом інстиляції застосовують фосфакол для лікування глакоми (закапують в очі), ефедрин - при нежиті (закапують у ніс).

У деяких випадках ліки доцільно вводити й в організм інгаляційне (шляхом вдихання). При цьому вони впливають, в основному, на бронхи. Так застосовують ізадрин при бронхоспазмі, трипсин крис­талічний при хронічному бронхіті. Інгаляційно вводять також речо­вини, які добре всмоктуються через слизову альвеол і проявляють системну дію, наприклад, засоби для інгаляційного наркозу – фторотан, азоту закис.

Іноді є доцільним введення ліків методом електрофорезу. Так застосовують анальгін, новокаїн при радикулітах, гепарин - при під­вищеному зсіданні крові тощо.

Основні закономірності проникнення лікарських речовин через біологічні мембрани

Для того, щоб будь-який лікарський препарат проявив резорбтивну дію, необхідно, щоб він із місця його введення проник в орга­ни і тканини. Зокрема, при ентеральному призначенні лікарської речовини вона повинна пройти через бар'єри клітин слизової обо­лонки шлунково-кишкового тракту та ендотеліальних клітин судин­ної стінки. При введенні у вену вона долає шар клітин ендотелію.

У тонкій кишці епітелій містить численні канальці, через які можуть проникати молекули з відносно низькою молекулярною масою, якими є більшість лікарських речовин. Такий епітелій на­зивають пропускаючим. У шлунку таких канальців немає, такий епітелій називають міцним.

Біологічні мембрани побудовані з молекул фосфоліпідів та біл­ків. Гідрофобні ділянки молекул фосфоліпідів обернені всередину мембрани, а гідрофільні - назовні. Молекули білків оточують фосфоліпіди і з'єднані з гідрофільними ділянками їх молекул.

Проникнення лікарських речовин через оболонки клітин здійс­нюється за допомогою пасивної дифузії, полегшеної дифузії, фільт­рації, активного транспорту та піноцитозу (рис. 1).

Пасивною
дифузією лікарські речовини долають напівпроникну мембрану в напрямку градієнта концентрації-із зони з більшою до зони з меншою концентрацією. Цей процес не потребує витрат енер­гії і відбувається до моменту, доки концентрація сполуки по обидва боки мембрани не стане однаковою. Таким шляхом всмоктується кислота ацетилсаліцилова, аміназин, хінін, етиловий спирт тощо.

Полегшена
дифузія речовин відбувається за допомогою білків-переносників. Таким способом всмоктуються глюкоза, амінокис­лоти, вітаміни. Зокрема, для абсорбції вітаміну В12
в тонкій кишці необхідний специфічний гастромукопротеїн, який синтезується в шлунку.

Фільтрація
ліків здійснюється через пори в мембрані. Залежно від властивостей і місця розташування останньої, розмір пор може коливатися від 0,35 до 0,8 мм. Через пори проникають сполуки, що мають низьку молекулярну масу: вода, сечовина тощо. Заряджені часточки (катіони, аніони) через пори практично не проходять,

чому заважає заряд, який існує на мембрані клітин.

Активний
транспорт забезпечується специфічними транспорт­ними системами клітин і відбувається за витрат енергії, проти гра­дієнта концентрації. Так всмоктуються серцеві глікозиди, глюко-кортикостероїди, надходить йод у щитовидну залозу.

Піноцитоз
також є важливим шляхом проникнення через мемб­рану великих молекул або їх агрегатів. При цьому в місці дотику молекули лікарського засобу до біомембрани відбувається її інва­гінація, поверхня мембрани обіймає молекулу з утворенням пухир­ця, який занурюється всередину клітини. Цей шлях проникнення в клітину характерний для білків, нуклеїнових кислот, жиророзчин­них вітамінів.

Розподіл лікарських речовин в організмі

Після того, як лікарська речовина всмокталася і надійшла в загальний кровообіг, подальша її доля залежить, перш за все, від її властивостей, зокрема від розмірів молекули та ступеня розчин­ності в ліпідах. Високомолекулярні сполуки, наприклад гепарин, маніт, або ті, що міцно зв'язані з білками плазми, не проникають через ендотелій, тому залишаються в судинному руслі. Низькомо­лекулярні водорозчинні речовини можуть проходити через пори в стінках капілярів і потрапляти в міжклітинні простори. Жиророз­чинні сполуки долають мембрани клітин, гематоенцефалічний, пла­центарний та інші бар'єри, надходять у всі органи та тканини.

Процес розподілу ліків пов'язаний також з інтенсивністю крово­обігу в органах і тканинах. Так, наркозні засоби тіопентал і гексенал після внутрішньовенного введення спочатку проникають у м'язову тканину, яка добре кровопостачається. Тому після першої ін'єкції їхня концентрація в мозковій тканині може бути недостатньою для розвитку наркозного ефекту. Для його отримання препарати необ­хідно вводити повторно. Розподіл і фармакологічні ефекти ліків мо­жуть зменшуватись при погіршанні кровопостачання внутрішніх ор­ганів. Це буває при шокових станах, при застійних явищах у велико­му колі кровообігу на грунті серцевої недостатності.

Лікарський препарат циркулює в судинному руслі у вільній або/і у зв'язаній з білками формі. Обидві форми знаходяться у стані ди­намічної рівноваги. Препарат, зв'язаний з білками плазми, є фар­макологічно неактивним. Для прояву специфічної дії він повинен вивільнитись.

При деяких патологічних станах кількість білків плазми крові зменшується, розвивається гіпоальбумінемія. Це спостерігається при захворюваннях печінки, опіковій хворобі, білковому голодуванні тощо. Іпоальбумінемія розвивається також в осіб похилого та старечого віку. За таких умов збільшується вільна фракція лікарських речовин, їх фармакологічна дія зростає, можуть розвиватися токсичні ефек­ти. Особливого значення це набуває при призначенні ліків, в яких ступінь зв'язування з білками крові є високим, наприклад, діазепаму, бутаміду, дифеніну, індометацину, фуросеміду, хінідину тощо. Тому при вказаних патологічних станах, також у пацієнтів похилого і ста­речого віку, дози ліків необхідно зменшувати.

У деяких випадках високий ступінь зв'язування лікарських речовин з білками крові зумовлює подовження їхньої дії. Це харак­терно для сульфадиметоксину, сульфапіридазину.

Ряд сполук, насамперед жиророзчинних, значною мірою розпо­діляється у тканинах. При цьому препарат може створювати депо у жировій тканині, поступово з нього вивільнюватись і довший час проявляти свою дію. Наприклад, для ефіру характерний тривалий період так званої післянаркозної депресії: сонливість, в'ялість, загальмованість. Ці ефекти пов'язані з поступовим вивільненням речовини з жирових депо.

Розподіл лікарських речовин також залежить від їхньої здатно­сті проникати через біологічні бар'єри, зокрема, гематоенцефалічний (ГЕБ). ГЕБ - це система мембран, що відокремлює нервову тканину і цереброспінальну рідину від крові. Всі наркозні засоби, ліки, що впливають на психіку, добре проникають через ГЕБ. Анти­бактеріальні препарати, які долають цей бар'єр, зокрема левомі­цетин, метронідазол, можуть бути застосовані для лікування запальних процесів тканини мозку та його оболонок. Проникність ГЕБ для ліків може зростати при менінгіті (запаленні мозкових оболо­нок). Деякі речовини, наприклад тубокурарин, дитилін, метацин, цефалоспорини, практично у мозкову тканину не проникають.

Метаболізм лікарських речовин в організмі

Основною метою перетворень, яким підлягає молекула лікар­ської або іншої сторонньої речовини після надходження в організм, є зменшення її токсичності та прискорення виведення з організму. Сукупність процесій, що забезпечують ці перетворення, нази­вається метаболізмом,
або біотрансформацією.
Сторонні для органнів сполуки, у тому числі більшість лікарських засобів, отри­мали назву ксенобіотиків
(грец. xenos - чужий). Біотрансформація відбувається переважно у печінці, але є істотною також у нирках, легенях, стінці кишечника, герці, мозку та інших органах і ткани­нах. Розрізняють два основні етапи біотрансформації.

Перший етап
здійснюється за участю монооксигеназних сис­тем ендоплазматичного ретикулуму, які є складовою мікросомальної ферментної системи. У процесі перетворень першої фази речо­вина може окислюватись (фенобарбітал), дезамінуватись (ефед­рин), відновлюватись (анаприлін), гідролізуватись (новокаїн). У ре­зультаті в більшості випадків фармакологічно активна лікарська речовина перетворюється на фармакологічно неактивну. Але іноді продукти першої фази мають високу активність: кодеїн перетво­рюється на морфін, діазепам - на оксазепам тощо. У ряді випад­ків продукти 1 етапу мають набагато більшу токсичність, ніж ви­хідна сполука. Таке явище отримало назву "летального синтезу". Наприклад, з етилового спирту утворюється токсичний оцтовий альдегід, з метилового спирту - формальдегід і мурашина кисло­та, з ізоніазиду - моноацетилгідразин.

Під час другого етапу метаболізму до продуктів реакції 1 фази приєднуються залишки кислот, утворюються кон'югати з глутатіоном та амінокислотами. Наприклад, морфін, парацетамол з'єдну­ються з глюкуроновою кислотою, гепарин, ізадрин - із залишками сірчаної кислоти, сульфаніламіди - оцтової. Кон'югати з глутатіоном утворюють етакринова кислота, фторотан. У результаті вини­кають сполуки, які добре розчиняються у воді і погано - в ліпідах. Тому вони не проникають у тканини і швидко виводяться із сечею, а якщо їх відносна молекулярна маса більша 300 - із жовчю. Після цієї фази лікарські речовини практично повністю втрачають свою біологічну активність.

Виведення (елімінація) ліків з організму

Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигля­ді можуть виділятися з організму різними шляхами: нирками, печін­кою, через легені, кишечник, потовими, молочними залозами тощо.

Основним органом виведення ліків є нирки. Таким шляхом пе­реважно елімінуються ампіцилін, гентаміцин, уросульфан, фурадонін, новокаїнамід, дигоксин тощо. У процесах виведення ліків із сечею відіграють роль три механізми: фільтрація, канальцева секреція і канальцева реабсорбція.

Процеси фільтрації відбуваються у клубочках нирок, коли від­носна молекулярна маса ліків становить менше 90. Речовини, що мають відносну молекулярну масу 90-300, можуть виводитись як із сечею, так і з жовчю. Фільтрація порушується при шокових, колаптоїдних станах, внаслідок зменшення кровообігу і гідростатич­ного тиску плазми крові в капілярах клубочків. Якщо лікарська речовина міцно зв'язана з білками плазми, наприклад, фуросемід, вона також не фільтрується в капілярах клубочків.

Шляхом канальцевої секреції, якає активним процесом, що здій­снюється за участю ферментних систем і за витрат енергії, потра­пляють у сечу пеніциліни, фуросемід, саліцилати, хінін тощо. Цей процес може порушуватись при розладах енергетичного обміну в нирках, наприклад, при гіпоксії, інфекціях, інтоксикаціях.

На ступінь виведення ліків із сечею також впливає їх канальцева реабсорбція (зворотне всмоктування). Речовини, що розчинні в ліпі­дах, реабсорбуються пасивно. Іонізовані ліки, які є слабкими кисло­тами або лугами, реабсорбуються активно. Ступінь їх реабсорбції можна регулювати. Якщо реакція сечі у канальцях нирок кисла, це сприяє зростанню ступеня іонізації ліків, які є слабкими основами. При цьому зменшується їх реабсорбція і прискорюється виведення із сечею. Це стосується протигістамінних препаратів, хініну, теофі­ліну. І навпаки, олужнення сечі за допомогою натрію гідрокарбонату збільшує ступінь іонізації і прискорює виведення із сечею ліків, які є слабкими кислотами: саліцилатів, барбітуратів, сульфаніламідів. Враховують це, коли необхідно прискорити елімінацію з організму відповідних лікарських речовин при їх передозуванні.

При отруєнні ліками й іншими речовинами, які виділяються з організму через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу - підсилення сечовиділення за допомогою сечогінних за­собів (маніту, фуросеміду, етакринової кислоти) з одночасним уве­денням в організм великої кількості рідини.

Переважно з жовчю виводяться ті ліки та їх метаболіти, відносна молекулярна маса яких становить 300 і більше. Для деяких речовин характерна ентерогепатична кишково-печінкова циркуляція. При цьо­му лікарський засіб виводиться з жовчю в кишку, де знову всмоктує­ться, потрапляє в печінку, звідки знову виводиться з жовчю. Це властиво серцевим глікозидам, морфіну, фенолфлатеїну, тетрацикліну тощо. Завдяки ентерогепатичній циркуляції в організмі може довший час підтримуватись діюча концентрація лікарських речовин.

Деякі ліки частково виводяться з жовчю у незміненому вигляді (попередньо не метаболізуються). Це характерно для антибіоти­ків групи тетрацикліну, еритроміцину. При цьому в жовчі створюю­ться високі їх концентрації, що використовують при лікуванні інфек­ційних процесів жовчовивідних шляхів. При наявності в пацієнтів захворювань печінки намагаються уникати призначення ліків, що виділяються через печінку і мають гепатотоксичну дію.

Через легені
з організму виводяться гази і летючі речовини: ефір для наркозу, фторотан, азоту закис, частково - камфора, йодиди, етиловий спирт.

Деякі ліки, що призначаються всередину і не всмоктуються, виводяться через кишечник.
До них належать фталазол, енте­росептол, магнію сульфат.

Через потові залози
елі­мінуються йодиди, броміди, саліцилати. При тривалому застосуванні і наявності під­вищеної чутливості до них можуть з'являтися висипки на шкірі.

Такі сполуки, як броміди, йодиди можуть частково ви­ділятися бронхіальними, слинними залозами.

Проникнення ліків з мо­локом в організм немовля­ти із можливим виникнен­ням різних побічних ефек­тів необхідно враховувати при їх призначенні жінкам, що годують дітей. У тако­му випадку протипоказані левоміцетин, фенілін, ре­зерпін, препарати літію, мепротан, тетрацикліни, сульфаніламіди тощо.