Асептичні та стерильні лікарські форми. Розчини для ін’єкцій в ампулах. Стерильні порошки, таблетки. Інфузійні розчини
Лікарські засоби для парентерального застосування
– це стерильні препарати, призначені для введення шляхом ін'єкцій, інфузій, імплантацій в організм людини або тварини. До них відносяться розчини, емульсії, суспензії, порошки і таблетки для отримання розчинів і імплантацій, ліофілізованних препаратів, що вводяться в організм парентерально (підшкірно, внутрішньом'язево, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, в різні порожнини).
Скляний посуд для ін’єкційних розчинів виготовляють із медичного скла (нейтрального або силікатного), які являють собою твердий розчин (сплав) силікатів, оксидів металів і деяких солей.
парентеральний розчин лікарський ін'єкція
Вимоги до скла для ампул
| 1. Прозорість – | для візуального і оптичного контролю на відсутність механічних включень |
| 2. Безбарвність – | дозволяє виявити, крім механічних включень, зміну кольору розчину |
| 3. Легкоплавкість – | необхідна для якісної запайки ампул при порівняно невисокій температурі для запобігання нагрівання розчину |
| 4. Термічна стійкість | здатність скляних виробів не руйнуватись при різких коливаннях температури |
| 5. Хімічна стійкість – | гарантує збереження лікарських речовин та інших компонентів препарату, відображає властивість скла до вилужування |
| 6. Механічна міцність – | витримування навантажень при обробці ампул в процесі виробництва, транспортуванні, зберіганні |
Показники якості ампульного скла і ампул
1. Водостійкість
2. Лужність
3. Залишкова напруга
4. Термічна стійкість
5. Хімічна стійкість
6. Світлозахисні властивості (для скла СНС-1)
7. Візуальний контроль ампул
8. Радіальне биття стебла ампул відносно корпуса
9. Відхилення від окружності ампул
10. Визначення глибини розрідження (для ампул вакуумного наповнення)
11. Гідролітична стійкість
12. Для ампул з кольоровим кільцем злому визначається сила злому.
Визначення термічної стійкості скляних ампул
Термічною стійкістю скла називається здатність його не руйнуватися при різких коливаннях температури понад 100 °С. Ампули вважаються хімічно стійкими, якщо після випробування залишилися цілими не меньше 98% ампул.
Визначення хімічної стійкостіампульного скла за допомогою розчинів індикаторів (по зміні забарвлення кислотно-основних індикаторів – метилового червоного і фенолфталеїну) і за допомогою рН-метру
Після визначення якості скла, ампули піддають зовнішньому і внутрішньому миттю. Зовнішнє миття частіше здійснюють методом душування або поєднують з внутрішнім миттям. Для внутрішнього миття використовують наступні методи: шприцевий, вакуумні
Після миття ампули найкоротшим шляхом і достатньо швидко, щоб запобігти контамінації, передаються на сушку або стерилізацію залежно від умов ампулювання. Вимиті, висушені або простерилізовані ампули і флакони передаються на стадію ампулювання.
Підготовка ампул до наповнення
1. Вскриття ампул
2. Визначення якості ампул
3. Миття
4. Сушіння
5. Стерилізація
Технологія розчинів для ін’єкцій
Виробничий процес починається з допоміжних робіт з підготовки виробництва, які включають наступні операції:
– санітарна підготовка виробничих приміщень;
– підготовка стерильного вентиляційного повітря;
– підготовка технологічного устаткування і інвентарю;
– підготовка технологічного одягу;
– підготовка персоналу.
Однією з основних стадій технологічного процесу є приготування ін'єкційних розчинів для наповнення посудин. Стадія приготування розчину включає наступні операції: розчинення речовин, ізотонування, стабілізація, введення консервантів, фільтрація. Залежно від властивостей лікарських речовин деякі операції можуть бути виключені.
Приготування водних або неводних розчинів для ін'єкцій проводять масо-об’ємним методом. У тих випадках, коли щільність розчинника значно відрізняється від щільності води, використовують ваговий метод. Розчинення повільно – або важкорозчинних лікарських речовин ведуть при нагріванні і перемішуванні.
Очищений (профільтрований) розчин передають на стадію ампулювання, яка включає операції наповнення і запаювання ампул.
Наповнення ампул розчинами здійснюється трьома способами: вакуумним, пароконденсаційним і шприцевим.
Ампули з розчинами піддаються запаюванню двома основними способами: оплавленням або відтяжкою капілярів.
Для закупорювання флаконів з ін'єкційними формами використовують пробки спеціальних сортів гуми і додатково «обкатують» металевими ковпачками.
Наповнені і запаяні посудини піддають стерилізації. В даний час існує три групи методів стерилізації:
1. Механічні (стерильна фільтрація з використанням глибинних і мембранних фільтрів).
2. Хімічні (газова стерилізація, додавання антимікробних консервантів).
3. Фізичні (теплова, радіаційна, ультразвукова і ін. види стерилізації).
Після позитивного висновку про якість готового продукту за всіма показниками НТД ампули маркірують і упаковують на автоматичних лініях у вторинну і транспортну упаковку.
Стабілізація
Деякі лікарські речовини нестійкі при виробництві або зберіганні, не витримують умови теплової стерилізації і т.д. тому можуть піддаватися різним хімічним перетворенням у розчині. При цьому протікають такі хімічні реакції, як гідроліз, окисно-відновні і фотохімічні процеси, ізомеризація тощо. Багато реакцій ініціюються під впливом світла, кисню повітря, підвищеної температури при стерилізації, зміни значення рН розчину, хімічних домішок у вихідній сировині і т.д.
Стабільність ін'єкційних розчинів, у першу чергу, залежить від якості вихідних розчинників і лікарських речовин, класу, марки скла ампул і флаконів, наявності у воді і розчинах кисню, рН розчинів, температури і часу стерилізації, наявності іонів важких металів, умов виробництва і зберігання препаратів та інше.
Стабілізацію розчинів проводять фізичними і хімічними методами. До фізичних методів ставляться такі вимоги: роздільне ампулювання лікарської речовини і розчинника, підбор ампул з хімічно стійкого матеріалу, покриття внутрішньої поверхні ампул спеціальними плівками, заміни ампульного скла на полімер, дотримання принципу газового захисту.
Хімічні методи засновані на додаванні стабіліз
Стабільність лікарських препаратів залежить від:
· температури зберігання;
· освітленості;
· складу навколишнього середовища;
· способу приготування;
· допоміжних речовин;
· виду лікарської форми (особливо агрегатного стану);
· упаковки.
Методи стабілізації
1.
Фізичні методи стабілізації
Фізичні процеси
, що відбуваються в лікарських препаратах:
· укрупнення частинок дисперсної фази;
· розшарування;
· зміна консистенції;
· випаровування;
· сублімація.
2.
Хімічні методи стабілізації
Хімічна стабільність розчинів залежить від:
· якості розчинників і лікарських речовин;
· класу і марки скла флаконів;
· наявність кисню у воді і розчинах;
· рн розчинів;
· температури і часу стерилізації;
· наявність іонів важких металів;
· умов зберігання препаратів.
Хімічні процеси,
що протікають в лікарських препаратах:
· гідроліз;
· омиленіє;
· реакція окислення-відновлення;
· декарбоксилірованіє;
· ізомеризація;
· рацемізация;
· полімеризація;
· фотохімічна деструкція.
Хімічні методи передбачають підвищення стабільності лікарських речовин і препаратів в цілому шляхом додавання речовин – стабілізаторів.
Стабілізатори
–
це речовини, що підвищують хімічну стійкість лікарських речовин в розчинах для ін'єкцій.
Вимоги, що пред'являються до стабілізаторів:
· повинні бути безпечними для хворого як в чистому вигляді, так і у поєднанні з компонентами лікарського препарату (фармакологічна індиферентність);
· повинні бути дозволені до застосування в медичній практиці;
· повинні бути ефективними у вживаних концентраціях (виконувати своє функціональне призначення);
· хімічна чистота;
· доступність.
Механізм дії стабілізаторів
· переклад нерозчинних активних речовин в розчинні сіль або комплексні з'єднання;
· створення певного значення рн середовища;
· підбір відповідних систем розчинників;
· попередження окислительно-відновних процесів
3.
Стабілізатори розчинів легкоокислюючих речовин
Окислення лікарських речовин в процесі приготування ін'єкційних розчинів відбувається у присутності кисню, що міститься у воді і над розчином. Процес окислення значно посилюється під впливом сенсибілізірующих чинників:
· світло;
· тепло;
· значення рН середовища і ін.
Стабілізація розчинів
легкоокисляющихся
речовин здійснюється шляхом:
· введення антиоксидантів;
· введення комплексонов для скріплення іонів важких металів;
· створення оптимальних меж рН;
· зменшення вмісту кисню в розчиннику і над розчином (насичення СО2, заповнення в струмі інертного газу);
· використання світлонепроникної тари для зменшення впливу світла, що ініціює.
Характеристика антиоксидантів
Для стабілізації розчинів легкоокисляющихся речовин у фармацевтичній практиці застосовують допоміжні речовини, що перешкоджають окисленню, – антиоксиданти
.
Вимоги, що пред'являються до антиоксидантів:
· нешкідливість у вживаних дозах як самих антіоксидантов, так і продуктів їх метаболізму (відсутність подразнюючої і аллергізуючої дії);
· ефективність при мінімальних концентраціях;
· добра розчинність в дисперсійному середовищі
Класифікація антиоксидантів
До прямих антиоксидантів
відносяться сильні відновники, що володіють вищою здібністю до окислення, ніж лікарські речовини, що стабілізуються ними.
До непрямих антиоксидантів
відносяться речовини, які зв'язуються у комплекси з катіонами металів, що потрапляють в розчини лікарських речовин як домішки з лікарських препаратів і що є каталізаторами окислювальних процесів.
4. Комплексні методи стабілізації
Стабілізація розчинів для ін'єкцій комплексними методами здійснюється введенням декількох стабілізаторів різного типу:
· декілька прямих антиоксидантів;
· прямий і непрямий антиоксидант;
· антиоксидант і речовина, що забезпечує рн середовища;
· антиоксидант і консервант.
Характеристика консервантів
Мікробіологічна нестабільність – зміни в лікарських препаратах окислітельного, гидролітічеського і іншого характеру під впливом мікроорганізмів і продуктів їх життєдіяльності (токсинів або ферментів).
Запобігти мікробіологічній нестабільності розчинів для ін'єкцій можливо шляхом додавання до них різних хімічних речовин антибактеріальної дії – протимікробних стабілізаторів (консервантів).
Консерванти
– допоміжні речовини, вживані для запобігання контамінації і розмноженню мікроорганізмів в лікарських препаратах.
Вибір консерванта визначається:
· складом лікарського препарату;
· рН середовища;
· режимом застосування препарату.
Вимоги, що пред'являються до консервантів:
· фармакологічна індиферентність у використовуваній концентрації (відсутність загальнотоксичної, аллергизуючої і місцевоподразнюючої дії);
· широкий спектр антимікробної дії при низьких концентраціях;
· хороша розчинність в дисперсійному середовищі;
· хімічна індиферентність (відсутність хімічної взаємодії з лікарськими і допоміжними речовинами, пакувальним матеріалом;
· стабільність в широкому інтервалі рн і температури протягом терміну придатності лікарського препарату;
· відсутність впливу на органолептичні властивості лікарських препаратів;
· підтримка стерильності лікарських форм протягом всього часу їх застосування (надійна антимікробна активність);
· відсутність здібності до утворення стійких форм мікроорганізмів.