Мегалобластные анемии
- большая группа приобретенных и наследственных заболеваний, связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК. Частота этой формы анемии при обращении к гематологу составляет 9-10 % всех анемий. Частота мегалобластных анемий увеличивается с возрастом: у молодых лиц - 0,1 %, у пожилых - до 1 %, после 75 лет - почти у 4%. Вместе с тем частота выявленных больных с мегалобластными анемиями в Украине в 100 раз ниже, чем по данным мировой статистики, что объясняют частым и необоснованным применением у нас витамина В12
при различных заболеваниях, который «маскирует» его дефицит в организме.
Витамины, в т.ч. витамин В12
и фолиевая кислота, представляют собой готовые коферменты или превращаются в них в организме. Они поступают в организм с пищей; эндогенный синтез витаминов группы В микрофлорой кишечника не покрывает потребности в них. Функции витамина В12
(его кофермента цианокобаламина): участие в синтезе дезоксирибазы, тиаминнуклеотидов и других переносчиков алкильных групп; функции фолиевои кислоты - участие в синтезе нуклеиновых кислот в качестве переносчика метильных и формильных групп.
Цианокобаламин необходим для нормального кроветворения, функционирования печени, нервной системы, он активирует обмен липидов, углеводов, свертывание крови.
Причины развития мегалобластных анемий многообразны и обусловлены как изолированным, так и сочетанным дефицитом витамина В12
и фолиевои кислоты. Дефицит витамина В12
может быть обусловлен вегетерианским питанием (в растительной пище он не содержится), причем мегалобластные анемии в подобных случаях развивается не только у самого вегетерианца, но и у детей, вскармливаемых матерью-вегетерианкой. Сочетанный дефицит витамина В12
и фолиевои кислоты может быть при болезнях кишечника, протекающих с синдромом мальабсорбции. Противосудорожные препараты и антиметаболиты также вызывают дефицит фолиевои кислоты.
Этиология
Дефицит кобаламина:
1. пищевой;
2. при нарушениях всасывания витамина В12
(атрофический фундальный гастрит, частичная резекция желудка и тотальная гастрэктомия, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, синдром Золлингера-Эллисона, тонкокишечный дисбактериоз (дисбиоз); заболевания терминального отдела подвздошной кишки (резекция, шунтирование, лимфома, болезнь Крона, туберкулез);
3. врожденное отсутствие витамина В12
-связывающих компонентов (например, при синдроме Имерслунд-Гресбека);
4. дифиллоботриоз.
Дефицит фолиевой кислоты:
1. недостаточное поступление ее с пищей;
2. повышенное потребление при беременности и лактации, при гемолизе, эксфолиативном дерматите, быстропрогрессирующей злокачественной опухоли, дифиллоботриозе;
3. нарушение всасывания фолиевои кислоты (спру, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона, синдром короткой тонкой кишки, амилоидоз кишечника);
4. при алкоголизме и наркомании.
Другие причины:
1. врожденные нарушения синтеза ДНК (оротовая ацидурия, тиаминзависимая мегалобластная анемия; мегалобластная анемия, ассоциированная с врожденной дизэритропоэтической анемией;
2. приобретенные дефекты синтеза ДНК (заболевания печени, сидероахрестические анемии, эритрелия, миелодисплазия);
3. индуцированные лекарственными средствами: противосудорожные препараты, антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, цитозин-арабинозид, гидроксимочевина); противотуберкулезные средства (циклосерин, ПАСК); противовирусные (ацикловир, ламивудин), а также препараты разных групп (триамтерен, мышьяк, закись азота); алкоголь.
Патогенез
В основе патогенеза мегалобластных анемий лежит дефицит витамина В12
или фолиевои кислоты, а также их сочетанный дефицит
.
Содержание витамина В12
в организме составляет 2-5 мг при суточном поступлении с пищей 6-9 мкг; из этого количества выводится 2-5 мкг, задерживается в организме около 4 мкг. Запасы витамина В12
в организме весьма велики, так что его дефицит развивается только спустя несколько лет после прекращения его поступления. В состав витамина В12
входят два кофермента: метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин. Первый из них принимает участие в кроветворении через синтез тимидина с последующим синтезом ДНК. Дефицит метилкобаламина приводит к мегалобластному типу кроветворения; одновременно нарушается созревание клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков. Дефицит дезоксиаденозилкобаламина, который участвует в обмене жирных кислот, обусловливает нарушение их обмена с накоплением пропионовой и метилмалоновой кислот, вызывающих токсическое поражение заднебоковых канатиков спинного мозга и развитие фуникулярного миелоза.
Витамин В12
содержится в продуктах только животного происхождения: в мясе, печени, почках, яйцах, сыре, молоке. Он высвобождается при кулинарной обработке, а также под влиянием протеаз желудочного сока. Высвободившийся витамин В12
связывается в желудке с двумя субстратами: с белками с быстрой электрофоретической подвижностью (Р-белки) и, в меньшей степени, с внутренним фактором - гликопротеином, который вырабатывается париетальными клетками фундального отдела желудка. Образующийся комплекс (витамин В12
+ Р-белок) разрушается протеазами панкреатического сока с высвобождением витамина В12
, который соединяется затем с внутренним фактором. Комплекс витамина В12
и внутреннего фактора взаимодействует в подвздошной кишке со специфическими рецепторами и расщепляется при рН 7,0 в присутствии ионов кальция, а затем в свободном состоянии проникает в митохондрии энтероцитов, откуда поступает в кровь, где соединяется в основном с транскобаламином-II и в меньшей степени с транскобаламином-I и -III, которые доставляют витамин В,2
в печень - к гепатоцитам и в костный мозг - к гемопоэтическим клеткам. Из комплекса витамина В12
с транскобаламином-1 и -III он доставляется только в печень. При проникновении витамина В12
в клетку сначала комплекс витамина В12
с транскобаламином-II связывается с рецепторами, затем подвергается гидролизу в ее лизосомах, после чего становится свободным.
Печень выделяет витамин В12
с желчью, причем примерно 3/4 его вновь реабсорбируется в кишечнике. С мочой выводится лишь 2-5 мкг; небольшое количество удаляется с калом. В процессе синтеза ДНК витамин В12
не расходуется, а выполняет роль катализатора реакции. При В12
-дефицитной анемии до начала лечения содержание железа в сыворотке крови повышено, а в костном мозге обнаруживают патологические кольцевые сидеробласты; в процессе лечения витамином В12
эти изменения исчезают.
При дефиците витамина В12
замедляется созревание гемопоэтических клеток - удлиняется фаза S, что морфологически выражается в отставании созревания ядра при нормальной гемоглобинизации, а также в больших размерах клеток крови и сохранении элементов ядра в зрелых (по цитоплазме) эритроцитах. Медленный темп созревания клеток гемопоэза ведет к развитию анемии с формированием общего анемического синдрома. Вместе с тем накопление токсической метилмалоновой кислоты обусловливает неврологическую симптоматику по типу фуникулярного миелоза. Одновременно страдает созревание и других быстро обновляющихся клеток, например эпителия ЖКТ, что проявляется желудочно-кишечной симптоматикой.
Фолиевая кислота
поступает в организм с пищей животного и растительного происхождения. Фолаты в значительном количестве содержатся в говяжьей и куриной печени, мясе, салате, томатах, спарже, дрожжах, коровьем и женском молоке, зеленых листовых овощах и фруктах. Суточная потребность в фолиевой кислоте колеблется от 25-100 мкг у детей до 200 мкг у взрослых. Запасы фолиевой кислоты составляют 5-10 мг, однако в отличие от витамина В12
они быстро (через 3 нед.- 4 мес.) истощаются, особенно в тех случаях, когда поступление фолатов нарушено. Всасывание фолатов происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки. Метаболиты фолиевой кислоты связываются в крови со специфическим белком - переносчиком фолатов, а также с альбумином и трансферрином. Соединения фолиевой кислоты являются донорами атома углерода в синтезе тимидина и, следовательно, в синтезе ДНК. Накопление фолатов в клетке, в частности в клетке гемопоэза, зависит от присутствия кобаламина: дефицит его сопровождается блокадой метаболизма фолатов и замедлением синтеза ДНК. Лекарственные препараты могут вызвать мегалобластнe. анеми. посредством различных механизмов, ведущих чаще всего к дефициту фолиевой кислоты. Метотрексат является ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы, триметоприм и триамтерен - антагонистами фолиевой кислоты; аналоги пурина, пиримидина и некоторые другие препараты (прокарбазин, гидроксимочевина) оказывают непосредственное ингибирующее влияние на синтез ДНК. Закись азота окисляет кобаламин и может провоцировать острые мегалобластные состояния с тромбоцитопенией и лейкопенией без анемии. Механизм развития мегалобластных анемий при приеме противовирусных препаратов пока не совсем ясен.
Нарушение синтеза ДНК при дефиците фолатов сопровождается замедлением созревания клеток крови с развитием мегалобластных анемий. Однако фуникулярный миелоз не возникает, поскольку фолиевая кислота не принимает участия в обмене жирных кислот. Клиника мегалобластных анемий определяется выраженностью анемии, а также тем заболеванием, которое явилось причиной дефицита фолиевой кислоты.
Симптомы мегалобластных анемий
Гиповитаминоз проходит две стадии: субклиническую и клиническую. В субклинической стадии явных признаков гиповитаминоза нет, они могут появиться при экстремальных условиях (стресс, болезни); обнаружить субклиническую стадию можно с помощью лабораторных методов определения уровня витаминов в крови и других биологических жидкостях. Во второй стадии имеются морфологические и функциональные изменения органов и тканей.
Симптомы мегалобластных анемий обусловлены гипоксией тканей. Больные предъявляют жалобы на общую слабость, вялость, головную боль, головокружение, одышку, общие отеки. Одновременно они жалуются на снижение аппетита, вплоть до анорексии, тошноту, болевые ощущения в языке, диарею, склонность к повторным инфекционным заболеваниям. У больных мегалобластной анемией, обусловленной дефицитом витамина В12
, появляются признаки фуникулярного миелоза:
вялость в ногах, ощущение холода, чувство ползания мурашек, онемение конечностей, нарушение чувствительности; при тщательном опросе эти симптомы выявляются практически у всех больных. Изредка нарушается функция тазовых органов, развивается атрофия мышц, изменения обоняния и вкуса. Тяжелая В12
-дефицитная анемия сопровождается галлюцинациями, судорожными припадками, коматозным состоянием. При мегалобластной анемией учащаются приступы стенокардии, нарушения ритма сердца, отечный синдром. При отсутствии злокачественной опухоли и синдрома мальабсорбции как причины мегалобластных анемий масса тела больного не снижается; весьма характерен цвет кожи - пергаментный с субиктеричным оттенком. Определяется умеренная спленомегалия. Субиктеричность кожи и склер, как и спленомегалия, обусловлены повышенным разрушением дефектных эритроцитов (мегалоцитов) в селезенке и нарастанием содержания свободного билирубина в сыворотке крови. Увеличенный и лакированный язык малинового цвета встречается не чаще, чем у 25 и 10% больных соответственно, поэтому их диагностическое значение невелико, тем более что глоссит наблюдается и при железодефицитных анемиях.
Неврологическое обследование обнаруживает признаки фуникулярного миелоза. При тщательном сборе анамнеза, физикальном обследовании в ряде случаев можно выявить причину мегалобластных анемий, а также установить вро
Фолиеводефицитный характер анемии можно заподозрить по наличию в анамнезе алкоголизма, наркомании, а также у лиц, которые очень редко используют в пищу свежие фрукты и овощи, беременных женщин, лиц, находящихся на гемодиализе, пациентов с гемолитической анемией, эксфолиативным дерматитом, глютеновой энтеропатией, болезнью Крона или другой патологией тонкой кишки.
Гематологическое исследование
Клинический анализ периферической крови выявляет анемию гиперхромного характера с высоким цветовым показателем (более 1,1), высоким содержанием гемоглобина в эритроцитах, их большие размеры (до 12-14мкм), яркую окраску, а также остатки ядерного вещества (тельца Жолли) и ядерной оболочки (кольца Кебота); реже встречаются «пылинки Вайденрейха». Количество ретикулоцитов уменьшено до 1-2%. В периферической крови могут встречаться мегалобласты. Наблюдается умеренная лейкоцитопения за счет уменьшения количества нейтрофилов, большие размеры нейтрофилов с гиперсегментацией ядер. Уменьшено и количество тромбоцитов при их больших размерах. Таким образом, в периферической крови снижено содержание всех клеток, но они увеличены в размерах. В костномозговом пунктате мегалобластньй тип кроветворения. Необходимо заметить, что пункцию костного мозга следует делать до первой инъекции витамина В12
,
поскольку уже через 24 ч после его введения клетки теряют типичные черты мегалобластного кроветворения. Пунктат костного мозга, как правило, богат клетками, причем преобладают клетки красного ростка своеобразного строения. Обычно это крупные клетки, ядро их нежное сетчатое вплоть до окси-фильных стадий созревания. Наблюдающаяся диссоциация развития ядра и цитоплазмы клеток красного ростка характеризуется нежной структурой ядра, что в норме соответствует незрелой клетке, и в то же время - зрелой, гемоглобинизированной цитоплазмой. Это типичный лабораторный признак мегалобластной анемии при дефиците витамина В12
и фолиевой кислоты. Различить по морфологическим признакам, какой конкретно дефицит лежал в основе мегалобластного кроветворения, невозможно. Необходимы данные анамнеза, клиники, специальных методов - определение концентрации витамина В12
и фолиевой кислоты в крови и эритроцитах.
При мегалобластной анемии задерживается созревание гранулоцитов, появляются гигантские формы нейтрофилов на разных его стадиях, более крупные, чем обычно, мегакариоциты; их общее количество остается в норме или умеренно снижено; отшнуровка тромбоцитов замедлена.
Биохимический анализ крови
выявляет умеренное повышение содержания свободного билирубина, что объясняется разрушением эритрокариоцитов на уровне костного мозга и эритроцитов в селезенке, нормальное или умеренно повышенное содержание сывороточного железа. В процессе лечения витамином В12
в период активации гемопоэза возможно умеренное снижение уровня сывороточного железа. Нередко повышается активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которая высвобождается при разрушении эритроцитов.
Определение концентрации витамина В12
и фолатов в сыворотке крови позволяет установить причину мегалобластных анемий. Содержание витамина В12
в сыворотке крови отражает общий его уровень в организме; изредка он близок к норме.
Фуникулярный миелоз
возможен при В12
-дефицитной анемии легкой степени, что затрудняет его диагностику. В этих случаях рекомендуется определять в моче метаболиты метилмалоновой кислоты и гемоцистеина, их содержание повышено в связи с метаболической блокадой метилмалонил-КоА-мутазы и метионинсинтетазы. Чаще всего концентрацию витамина В12
в сыворотке крови определяют с помощью ИФА и микробиологическим методом. Уровень фолатов исследуют в сыворотке крови и в эритроцитах. Необходимо учитывать время приема фолатов или пищи, содержащей фолаты: при дефиците фолиевой кислоты ее уровень уже через несколько часов после приема фолатов нормализуется. В эритроцитах концентрация фолиевой кислоты может быть уменьшена за счет дефицита витамина В12
; при этом в сыворотке крови уровень фолиевой кислоты остается в норме. Нормальное содержание витамина В12
в сыворотке крови составляет 200-1000 пг/мл, а при дефиците снижается до 10-150 пг/мл. Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке крови равна 5-20 пг/мл; при дефиците - менее 3 пг/мл; в эритроцитах ее содержание в норме 74-640 пг/мл, при дефиците - менее 70 пг/мл.
В диагностике дефицита витамина В12
и фолиевой кислоты I стадии можно использовать иммуноферментный метод определения этих витаминов в крови и эритроцитах.
Исследование периферической крови и биохимический анализ крови - это первый этап, исследование костномозгового пунктата - второй, третьим этапом является установление этиологического фактора мегалобластных анемий и дифференциальная диагностика.
Лечение
Терапия В12
- и фолиеводефицитной анемии направлена на устранение причины, обусловившей развитие мегалобластной анемии. Это прежде всего коррекция питания, отмена лекарств, «виновных» в развитии мегалобластной анемии, дегельминтизация, лечение других заболеваний, явившихся причиной мегалобластной анемии.
Диета больного бездефицитной мегалобластной анемии
должна содержать мясные продукты, печень, а фолиеводефицитной - листовые овощи, фрукты, печень. Основу лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В12
, составляет витамин В12
- цианокобаламин и оксикобаламин. Доза витамина В12
составляет 400-500 мкт/сут; введение одномоментно ударных доз (1000 мкг и более) неэффективно, так как большое количество витамина В12
не может связаться с белками крови и выводится с мочой. Для восстановления запасов витамина В|2
(а он равен 5 мг) необходимо ввести 6-10 мг оксикобаламина или 15-30 мг цианокобаламина; для оксикобаламина курс лечения составляет 2 нед., для цианокобаламина - 4 нед. Эквивалентная доза оксикобаламина задерживается в организме на 70-80%, цианокобаламина - на 30 %.
Профилактику рецидивов осуществляют проведением коротких курсов лечения - по 200 мкг оксикобаламина; на курс 5 инъекций 1 раз в полгода. Цианокобаламин вводят в той же дозе; на курс 8-10 инъекций. Существуют и другие рекомендации по профилактике рецидивов В12
-дефицитной анемии. Так, консолидацию ремиссии проводят введением витамина В12
в суточной дозе, которая использовалась ранее во время курса лечения, на протяжении 2 мес. 1 раз в неделю, а затем пожизненно (или в течение нескольких лет) 1 раз в полгода при сохраняющейся причине анемии.
Терапия витамином В12
может быть проведена в виде однократного курса до коррекции анемии, а затем прекращена, если устранен этиологический фактор. Во всех случаях дозы и длительность курса подбираются индивидуально и зависят от причины и выраженности клинических проявлений. Неэффективность терапии витамином В12
- свидетельство неправильного диагноза и сигнал к продолжению диагностического поиска.
В процессе лечения оценивают его эффективность. Развитие ретикулоцитарного криза на 3-4-й день лечения с максимальными цифрами на 6-10-й день, а также нормализация количества ретикулоцитов к 20-му дню свидетельствуют об эффективности терапии. Улучшение показателей крови с конца первой недели, нормализация костномозгового кроветворения к 4-му дню, уменьшение неврологической симптоматики с 3-го дня терапии тоже могут служить критерием эффективности терапии.
Нецелесообразно одновременно с витамином В12
назначать фолиевую кислоту, поскольку это может усугубить симптоматику фуникулярного миелоза. При сочетанном дефиците фолиевой кислоты и витамина В12
соответствующие препараты комбинируют. При дефиците железа и витамина В12
сначала назначают препараты железа, а затем присоединяют витамин В12
. При дефиците витамина В12
, железа и фолиевой кислоты целесообразно назначить комплексный препарат ферро-фолгамма, содержащий железо, фолиевую кислоту и витамин В12
. Следует учитывать противопоказания для назначения этого препарата: изолированный дефицит витамина В12
или фолиевой кислоты, сидероахрестическая анемия, гемохроматоз, гемолиз. Доза: по 1 капсуле 2 раза в день; длительность курса зависит от причины анемии.
Трансфузии эритроцитов
при В12
-дефицитной анемии применяют лишь по жизненным показаниям: тяжелая степень анемии, нарушение гемодинамики.
Витамин В12
- высокоэффективный препарат при мегалобластной анемии, вызванной дефицитом витамина В12
. Его назначают также при апластической анемии, заболеваниях печени, полиневрите, нейродермите и др.
Побочные эффекты
витамина В12
развиваются редко и проявляются в виде аллергической реакции, нервного возбуждения, боли в области сердца, тахикардии. Необходимо контролировать показатели свертывания крови у больных, склонных к тромбообразованию.
Витамин В12
противопоказан
больным с тромбоэмболией, симптоматическим эритроцитозом и эритремией; осторожность нужна при ишемической болезни сердца, - в этих случаях используют витамин В12
в малых дозах. Указание на аллергическую реакцию на витамин В, является предостережением для назначения витамина В12
- известна перекрестная аллергия.
При коррекции анемии витамином В12
может развиться гипокалиемия, гипе-рурикемия, гипофосфатемия в связи с активацией метаболизма ДНК и белков.
Лечение фолиеводефицитной анемии
проводят фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут в течение 3-4 нед. и более; при синдроме мальабсорбции доза увеличивается до 15 мг/сут. Критерии эффективности: увеличение количества ретикулоцитов на 2-4-й день с максимальным повышением на 7-й день; нормализация уровня гемоглобина после 2-6 нед. лечения. Нормализация костно-мозгового кроветворения и переход на нормобластный тип происходит через 24-48 ч от начала терапии. Фолиева кислота при В12
-дефицитной анемии не приводит к коррекции анемии, не устраняет неврологическую симптоматику и даже может привести к летальному исходу. Поэтому в случаях неясного патогенеза мегалобластной анемии не следует начинать лечение с фолиевой кислоты. При обнаружении мегалобластного типа кроветворения невыясненного генеза целесообразно начать лечение витамином В12
: если у больного имеется дефицит витамина В12
, то будет достигнут терапевтический эффект. Если мегалобластная анемия обусловлена дефицитом фолиевой кислоты, нормализации кроветворения не произойдет, но не будет и осложнений, которыми сопровождается терапия фолиевой кислотой в условиях дефицита витамина В12
.
План
1 Введение
2 Этиология
3 Патогенез
4 Симптоматика
5 Диагностика
6 Лечение
7 Литература
Литература
Conrad М. Е. Iron Overloading Disorders and Iron Regulation. Seminars in Hematology. W.B. Saunders Company. 1998, v 35, n1, 1-4.
Umbreit J.N., Conrad M.E., Moore E.G. and Latour L.F. Iron Absorption and Cellular Transport: The Mobilferrin Paraferritin Paradigm. Seminars in Hematology. W.B. Saunders. 1998, 35, 1, 13-26.
Perkins Sherrie L. Normal blood and bone marrow values in humans. In Wintrobe’s Clinical Hematology. eds Lee G.R., Foerster J., Lukens J., Paraskevas F., Greer J.P., Rodgers G.M. 10-th ed. l998, v 2, p 2738-41, Williams &Wilkins.
Воробьев А. И. Руководство по гематологии. Москва., «Медицина». 1985.