Противовирусные препараты
К этим препаратам относятся: аномальные нуклеотиды; средства, ингибирующие активность вирусоспецифической ДНК-полимеразы и синтез вирусной ДНК; специфические ингибиторы вирусов с другими механизмами действия.
Аномальные нуклеотиды
Механизм действия препаратов заключается в ингибировании синтеза нуклеиновых кислот по принципу антиметаболизма. Основным препаратом этой группы является ацикловир (зовиракс, виролекс), который используется парентерально, внутрь и в виде форм для наружного применения. Другими препаратами данной группы являются валацикловир, видарабин, цитарабин, рибаварин (вирозол), фамцикловир.
Соединения, преимущественно ингибирующие синтез вирусных ДНК
Фоскарнет (используется при герпесе кожи и слизистых оболочек в виде аппликаций 3% мази), пандавир.
Специфические ингибиторы вирусов с другими механизмами действия
Бонафтон, ридоксол, флореналь, теброфен, оксолин, тромантадин, флакозид, хелепин и другие.
Препараты иммуномодулирующего действия
Специфические гамма- и иммуноглобулины. Показаны при генерализованной герпетической инфекции, поражении центральной нервной системы, герпесе кожи и слизистых оболочек.
Интерфероны (экзогенные и рекомбинантные)
Обладают противовирусным и иммуномодулирующим действием. Для лечения герпетической инфекции с поражением кожи и половых органов используют генно-инженерный интерферон. Препарат можно комбинировать с ацикловиром или с антиоксидантами (масляным раствором витамина Е и аскорбиновой кислотой).
Препараты для стимуляции интерфероновой защиты организма (индукторы интерферона)
Группа высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, обладающих способностью вызывать образование интерферона, а также противоопухолевыми, иммуномодулирующими, противовирусными свойствами. Для лечения герпетической инфекции используются следующие препараты: полудан, пирогенал, продигиозан, ме-фаменовая кислота, ларифан, циклоферон, неовир, амиксин, виферон и другие.
Препараты для стимуляции и нормализации иммунной системы
Обладают способностью стимулировать активность иммунокомпетентных систем и макрофагов, усиливать противовирусное действие интерферона. К этим препаратам относится изопринозин (инозиплекс, инозин, пранобекс, иммуновир).
Натуральные гормоны тимуса телят и их синтетические аналоги
Препараты этой группы обладают иммуномодулирующим действием, оказывают модулирующее действие на Т- и в меньшей степени на В-лимфоциты, усиливают фагоцитоз, процессы регенерации. К ним относятся тималин, тактивин, тимоген. В качестве иммуностимулирующего средства иногда используют также ламизил (декарис).
В период ремиссии хронической герпетической инфекции рекомендуют использовать различные адаптогены: экстракт элеутерококка; настойку аралии, лимонника и т. п. Их комбинируют с приемом дибазола.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ НЕКОТОРЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ
Противовирусная терапия, в отличие от антибактериальной, обладает значительно меньшим арсеналом лечебных препаратов. Эффективность многих противовирусных химических соединений и препаратов установлена в экспериментальных исследованиях и в результате многочисленных клинических испытаний. Однако лишь немногие из них разрешены для широкого практического применения.
Особенностями течения вирусной инфекции определяются следующие теоретические положения:
» препараты должны отличаться надежностью противовирусного действия при минимальном повреждающем воздействии на клетки макроорганизма;
» методы применения противовирусных средств ограничены недостаточными знаниями их фармакокинетики;
» эффективность противовирусных химиопрепаратов, в конечном итоге, во многом зависит от защитных сил организма, напряженности иммунитета;
» для практической медицины фактически недоступны методы определения чувствительности вирусов к применяемым химиопрепара-там.
По химическому составу и механизму действия противовирусные средства разделяются на три группы: 1) химиопрепараты; 2) интерфероны; 3) индукторы интерферонов.
Химиопрепараты. К противовирусным химиопрепаратам относятся аномальные нуклеозиды, производные адамантана, синтетические аминокислоты, аналоги пирофосфата, тиосемикарбазоны и другие вируцид-ные препараты.
Классификация основных противовирусных химиопрепаратов приведена в ряде обобщающих эту проблему работ [Ф. И. Ершов, 1995; Н. П. Чижов, 1995 и др.], которые использованы при составлении настоящего Руководства (табл. 9). Указанные в таблице средства в большинстве своем эффективны при лечении гриппа и герпетической инфекции. К ним, к сожалению, быстро формируется резистентность, что существенно влияет на результаты лечения. При некоторых вирусных инфекциях, в частности герпетической, с обнадеживающими результатами использован препарат растительного происхождения — флакозид. Это флавоноид, полученный из растений бархата амурского и бархата Лаваля
Интерфероны. Интерфероны (ИНФ) относятся к биологическим противовирусным неспецифическим средствам. Они представлены практически во всех клетках организма и направлены на подавление репликации вирусов, их элиминацию и санацию организма. Механизм противовирусного действия ИНФ связан с блокадой синтеза вирусоспецифических белков путем распознавания и дискриминации информационных РНК.
Препараты ИНФ делятся по составу на альфа-, бета- и гаммаинтерфероны, а по способу получения — на природные человеческие, лейкоцитарные (первого поколения) и рекомбинантные ИНФ (второго поколения).
Со времени появления ИНФ стали вызывать большой интерес с точки зрения как профилактики, так и лечения вирусных заболеваний. Результаты исследований показали, что ИНФ эффективны для лечения вирусных гепатитов, герпеса, острых респираторных инфекций, ВИЧ-инфекции и некоторых других заболеваний (табл. 10).
Есть основания полагать, что экзогенные интерфероны кроме прямого противовирусного действия оказывают положительное влияние на иммунную систему. Они, в частности, нормализуют регуляторные механизмы клеточного звена иммунитета, способствуют индукции клетками альфа- и гамма-интерферона.
Индукторы интерферона представляют собой весьма разнообразную группу, высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных вызвать образование интерферона в организме больного. В настоящее время имеются данные о целесообразности использования в комплексной терапии следующих индукторов интерферона: флуореонов, аналогов госсипола, сополимеров пирана, неовира и др. при
герпетическом заболевании глаз, гриппе, риновирусной инфекции и прочих заболеваниях (табл. 11). Индукторы интерферона являются новой и весьма перспективной группой противовирусных препаратов.
При создании новых противовирусных препаратов самой главной и непростой проблемой является учет характеристик: больной нуждается в высокоэффективном быстродействующем специфическом препарате, но с минимальной цитотоксичностью.
По строению противовирусные средства можно разделить на :
1. Производные адамантана (мидантан, ремантадин)
2. Аналоги нуклеозидов(зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин)
3. Производные тиосемикарбазона – метисазон
4. Биологические вещества подуцируемые клетками макроорганизма (интерфироны)[2]
Но более доступно для понимания противовирусные препараты можно разделить, взависимости от рода заболевания, на группы:
1. Противогриппозные препараты (ремантадин, оксолин и т.д.)
2. Противогерпетические и противоцитомегаловирусные (теброфен, риодоксон и т.д.)
3. Лекарство влияющие на вирус иммунодефицита человека (азидотимидин, фосфаноформат)
4. Препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены) [2]
Машковский М.Д.[5] создал такую классификацию противовирусных препаратов:
А) Интерферон
1. интерферон. Лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека.
2. интерлок. Очищенный α-интерферон, полученный из донорской крови.
3. реаферон. Рекомбинантный α2-интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого лейкоцитарного α2-интерферона.
4. интрон А. Рекомбинантный интерферон альфа-2в.
5. бетаферон. Рекомбинантный человеческий β1-интерферон.
Индукторы интерферона
1. полудан. Порошок или пористая масса белого цвета, обладает иммуностимулирующей активностью, т.е. способностью стимулировать выработку эндогенного интерферона и оказывает противовирусное действие.
2. неовир. Действие такое как и у полудана.
Б)Производные амантадина и других групп синтетических соединений
1. Ремантадин. Применяется как антипаркинсоническое средство, указывает профилактическое действие в отношении грипозной инфекции, вызванной определёнными штаммами вирусов.
2. Адапромин. Близок к ремантадину.
3. Дейтифорин. Сходен с ремантадином.
4. Арбидол. Противовирусный препарат, оказывающий ингибирующее действие на вирусы гриппа А и В.
5. Бонафтон. Обладает противовирусной активностью в отношении вируса простого герпеса и некоторых аденовирусов.
6. Оксолин. Обладает вируцидной активностью, эффективен при вирусных заболеваниях глаз, кожи, вирусных ринитах; оказывает профилактическое действие при гриппе.
7. Теброфен. Применяют в виде мази при вирусных заболеваниях глаз, а также при заболеваниях кожи вирусной или предпологаемой вирусной этиологии.Может приминятся также для лечения плоских бородавок у детей.
8. Риодоксол. Обладает противовирусной оптимальностью и оказывает противогрибковое действие.
9 .Флореналь. Открывает нейтрализующее действие в отнашении вирусов.
10 Метисазон. Подавляет репродукцию вируса основной группы: обладает профилактической активностью в отнашении вируса оспы и облегчает течение поствакцинальных осложнений, задерживает распространение кожного процесса, способствует более быстрому подсыханию эффеораций. Имеются данные об эффективности метисазона при лечении рецидивирующего генитального герпеса.
В) Нуклеозиды
1. Идоксуридин. Применяют при кератитах в офтальмологии.
2. Ацикловир. Эффективен в отношении вирусов простого герпеса и опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.
3. Ганцикловир. По сравнению с ацикловиром ганцикловир более эффективен и, кроме того, действует не только на вирус герпеса, но и на цитомегаловирус.
4. Фамцикловир. Имеет такие же функции, как и ганцикловир.
5. Рибамидил. Рибамидил, подобно ацикловиру, обладает противовирусной активностью. Ингибирует синтез вирусных ДНК и РНК.
6. Зидовудин. Противовирусный препарат, ингибирующий репликацию ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Г) Противовирусные препараты растительного происхождения
1. 1.Флакозид. Получают из листьев бархата амурского семейства рутовых. Препарат эффективен в отношении ДНК-вирусов.
2. Алпидарин. Получена из травы Koneermena альпийского и копеечника желтеющего, семейства бобовых. Эффективен в отношении ДНК-содержащих вирусов группы герпеса. Ингибирующее действие на репродукцию вируса простого герпеса проявляется преимущественно на ранних стадиях развития вируса.
3. Холепин. Очищенный экстракт из части растения мепедеци копеечковой, семейства бобовых. Обладает противовирусной активностью в отношении ДНК-содержащих вирусов группы герпеса.
4. Лигосин. Применяют при герпетических заболеваниях кожи.
5. Госсипол. Продукт получаемый при переработке семян хлопка или из корней хлопчатника, семейства мальвовых. Препарат обладает активностью в отношении различных штаммов вирусов, в том числе дерматотропных штаммов вируса герпеса. Оказывает слабое действие на грамположительные бактерии.
4. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
4.1. Противогриппозные препараты [6]
Все препараты это группы защищают клетки человека от проникновения в них вируса гриппа, т.к. блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. На вирусы, проникшие внутрь клетки, они не влияют, поэтому их применяют для индивидуальной или массовой профилактики гриппа у лиц, находящихся в контакте с больными или в период эпидемии. Все препараты (кроме оксолина) назначают внутрь. Из желудочно-кишечного тракта они неплохо всасываются. В очень небольшом проценте они связываются с белками плазмы крови, хорошо проникают во все ткани и жидкости, в том числе и в ликвор. Элиминация осуществляется частично печенью, а в основном почками (90%). Поэтому у больных с нарушением функции почек повторные приемы препаратов могут привести к кумуляции и сопровождаться нежелательными эффектами.
Лечение ПРОСТАТИТОВ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ
Среди возбудителей вирусного простатита первое место занимают вирусы простого герпеса I и II видов. Один из них поражает слизистую оболочку рта, другой - слизистые оболочки половых органов. Реже возбудителями вирусного простатита являются цитомегаловирус, вирус опоясывающего лишая и папилломатозный вирус. Резервуарами хранения латентных вирусов в организме человека являются пояснично-крестцовые ганглии.
Лечение простатитов вирусной этиологии проводят этиотропными противовирусными препаратами - ацикловиром и завираксом. Данные препараты высокоактивны в отношении вируса простого герпеса, вируса опоясывающего лишая. Действие препаратов направлено на подавление репликации новых поколений вирусов. Эффективность лечения тем выше, чем раньше оно начато.
Ацикловир назначают внутрь в суточной дозе до 200 мг, кратностью приема - 5 раз в день и курсом лечения 5 дней; завиракс - в суточной дозе 1000 мг, кратностью приема 4 раза в день, тем же курсом лечения в течение 5 дней.
По оценке ВОЗ, ежегодно во время эпидемий гриппа у 5–15% населения развиваются заболевания верхних дыхательных путей. По данным Министерства здравоохранения (МЗ) Украины, с 10 по 16 сентября 2007 г. в Украине грипп и острые респираторные заболевания (ОРЗ) выявили у 36 263 человек, большинство из них (21 638) — дети.
Существует 6 классов вирусов, которые способны поражать верхние дыхательные пути и вызывать острые респираторные вирусные заболевания:
миксовирусы (вирусы гриппа А, В и С);
парамиксовирусы (парагрипп, респираторно-синцитиальный вирус);
коронавирусы;
пикорнавирусы (этерновирусы, риновирусы);
паденовирусы;
реовирусы.
Характерными признаками заболеваний, вызванных этими вирусами, являются резкое повышение температуры тела, мышечная и головная боль, сильное недомогание, кашель, боль в горле, насморк. При этом острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) способствуют обострению хронических заболеваний. Для очень маленьких детей, людей пожилого возраста, а также пациентов с заболеваниями легких, почек и сердца, сахарным диабетом, онкологической патологией, вирусы представляют серьезную опасность, поскольку могут привести к серьезным осложнениям, развитию пневмонии и даже смерти. Несмотря на то, что в аптеку при простуде и гриппе за лекарственной помощью обращаются чаще, чем к доктору, первостольнику следует помнить о серьезных симптомах, при которых пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу. К таким симптомам относят:
повышение температуры тела выше 39 °С;
повышение температуры тела, сопровождающееся сильной болью, одышкой, расстройствами сознания, судорогами;
температура тела выше 37,5 °С, которая держится больше 2 нед;
кашель, сопровождающийся одышкой, болью в груди при дыхании, с приступами удушья;
выделение мокроты с прожилками крови;
«пылающее горло», резкое увеличение миндалин, налеты, изъязвления, отек шеи;
увеличение лимфоузлов,
наличие герпетических высыпаний на обширных участках кожи.
Во время ежегодных эпидемий в мире отмечают 3–5 млн тяжелых случаев заболевания ОРВИ и 250–500 тыс. случаев смерти. Большинство летальных исходов вследствие осложнений после гриппа в промышленно развитых странах фиксируют у людей в возрасте старше 65 лет (WHO, 2003). Но вирусные инфекции — это не только проблема медицинского характера. Вследствие эпидемий гриппа снижается производительность труда, увеличиваются расходы на лечение не только самого заболевания, но и связанных с ним последствий, оплату по листкам нетрудоспособности. Ежегодные расходы в США в связи с эпидемиями гриппа, например, достигают 71–167 млрд дол. США (WHO, 2003). В случае же пандемий грипп приобретает планетарные масштабы!
Нельзя пренебрегать лечением и профилактикой вирусных инфекций, даже если они достаточно легко переносятся. Профилактику ОРЗ и гриппа следует проводить в осенне-зимний период, когда пора простудных заболеваний только начинается.
Терапию ОРВИ рациональнее всего направить на устранение не симптомов простуды, а причины заболевания, — то есть непосредственно на борьбу с вирусами! Кроме того, симптоматические средства:
незначительно уменьшают длительность простудного заболевания,
имеют побочные эффекты, такие как сонливость, неблагоприятное воздействие на пищеварительный тракт,
влияют на систему крови и ее свертываемость,
противопоказаны беременным, пациентам с язвой желудка,
несовместимы со многими другими препаратами и алкоголем.
Также большинство лекарственных средств для устранения симптомов простуды и гриппа не рекомендуется принимать водителям и всем тем, чья работа требует повышенного внимания.
Следует помнить, что антибактериальные средства, которые так любят назначать сами себе пациенты при простуде и ОРЗ, не оказывают влияния на вирусы. Их нерациональное применение приводит:
к увеличению числа устойчивых штаммов,
развитию дисбактериоза,
снижению сопротивляемости организма,
аллергическим реакциям.
Поэтому проивомикробные препараты не применяются для профилактики гриппа и ОРВИ.
Основная проблема в лечении вирусных инфекций заключается в сложности, дороговизне и трудоемкости определения типа вируса, которым произошло инфицирование. Поэтому основное требование к противовирусному препарату, применяемому для лечения гриппа и ОРЗ, — широта противовирусной активности, высокая специфичность к вирусам и минимальное повреждающее действие на клетки человека, а также отсутствие у вируса резистентности к препарату как до, так и после лечения.
Всем этим требованиям соответствует АРБИДОЛ. Механизм его противовирусной активности заключается в том, что препарат ингибирует слияние липидной оболочки вируса с плазматическими мембранами клетки, а также слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, происходящее внутри клеток. Также АРБИДОЛ проникает в клетку в неизмененном виде (Бурцева Е.И. и соавт., 2007) и таким образом оказывает свое действие не только во внеклеточной среде, но и внутри клетки, где, собственно, и происходит размножение вирусов.
АРБИДОЛ имеет ряд положительных качеств:
широкий спектр действия — воздействует на вирусы гриппа А и В, вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы;
кроме противовирусной, обладает интерферониндуцирующей активностью за счет того, что способствует образованию в организме внутреннего, эндогенного интерферона;
проявляет иммуномодулирующую активность, стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов (Амарян М.П. и соавт., 2001);
проявляет антиоксидантное действие — влияет на перекисное окисление липидов (ПОЛ), нормализуя липидный обмен (Васильева О.В. и соавт., 1999; Фадеева Н.И. и соавт., 2000);
применяется в качестве экстренной профилактики среди здоровых во время эпидемии или при контакте с больными;
не просто устраняет симптомы, но и лечит, оказывает прямое воздействие на причину гриппа и ОРВИ — вирусы;
в отличие от вакцин не проявляет сезонной активности и не требует сезонного обновления, поскольку у вирусов не вырабатывается устойчивость к нему;
позволяет сократить срок лечения;
снижает риск развития осложнений и обострений хронических заболеваний;
включен в схемы комплексного лечения гриппа и простуды;
обладает благоприятным профилем безопасности и может применяться у детей с 2 лет;
отпускается без рецепта.
АРБИДОЛ широко рекомендуется для применения в период обострения сезонной заболеваемости простудой и ОРВИ специалистами разного профиля, в том числе при вспышках птичьего гриппа.
Кроме лечения и профилактики ОРВИ, АРБИДОЛ также показан в составе комплексной терапии хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции, острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 2 лет.
Дети и взрослые применяют АРБИДОЛ до еды, запивая небольшим количеством воды:
с целью неспецифической профилактики при контакте с больным гриппом и ОРЗ, во время эпидемии гриппа и ОРЗ для предотвращения обострения хронического бронхита и рецедивирующего герпеса;
с лечебной целью при гриппе и других ОРЗ без осложнений, а также при гриппе и ОРЗ, осложненных бронхитом, пневмонией; в составе комплексной терапии хронического бронхита и рецидивирующей герпетической инфекции.
Подробная схема применения препарата АРБИДОЛ приведена в табл. 1. Надеемся, для работников первого стола она станет подспорьем в оказании лекарственной помощи пациентам.
Таблица 1
рата АРБИДОЛ Схема для профилактики и лечения ОРЗ и гриппа у взрослых и детейВозрастные группы Для неспецифической профилактики, г Лечебная доза, г
При контакте с больным гриппом и ОРЗ Во время эпидемии гриппа и ОРЗ для предотвращения обострения хронического бронхита и рецедивирующего герпеса Грипп и другие ОРЗ без осложнений Грипп и ОРЗ, осложненные бронхитом, пневмонией В составе комплексной терапии хронического бронхита и рецидивирующей герпетической инфекции
Дети в возрасте 2–6 лет 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Дети в возрасте 6–12 лет 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Дети старше 12 лет и взрослые 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Режим дозирования 1 раз в сутки в течение 10–14 дней 2 раза в сутки в течение 3 нед 4 раза в сутки (каждые 6 ч) в течение
3–5 дней 4 раза в сутки (каждые 6 ч) в течение 5 дней, затем по 0,05 г 1 раз в неделю в течение 4 нед 4 раза в сутки (каждые 6 ч) в течение 5–7 дней, затем по 0,05 г 2 раза в неделю в течение
4 нед
АРБИДОЛ является надежным, доступным и простым средством как для профилактики, так и лечения простудных заболеваний, ОРВИ и их последствий.
Говоря о терапевтических преимуществах АРБИДОЛА, нельзя забывать и о его рыночных характеристиках, таких как объемы продаж, представленность на полках аптек, рекламной поддержке, месте среди препаратов для лечения ОРВИ и гриппа и т.д. При этом некоторые операторы фармацевтического рынка задаются вопросом: «А что мне до этого?». Ответ на него, в первую очередь лежит в экономической плоскости.
Для проведения анализа экспертным путем была определена конкурентная среда препаратов АРБИДОЛА (далее — конкурентная группа). В нее включены препараты, позиционируемые для лечения ОРВИ и гриппа, противовирусные средства, иммуномодуляторы, вакцины. Эти препараты были разделены на 2 группы: этиотропные и патогенетические средства (далее — этиотропные), к которым относится АРБИДОЛ, и симптоматические.
Общий объем аптечных продаж препаратов, конкурентной группы в денежном выражении за первые 7 мес 2007 г. составил 230,1 млн грн., увеличившись по сравнению с предыдущим годом на 44,9%. Большую долю — 65,8% — в данном случае составляют симптоматические средства Однако динамика развития этих групп препаратов свидетельствует, что симптоматические средства ежегодно демонстрируют значительно меньшие темпы прироста, чем этиотропные.
Противовирусные препараты
К этим препаратам относятся: аномальные нуклеотиды; средства, ингибирующие активность вирусоспецифической ДНК-полимеразы и синтез вирусной ДНК; специфические ингибиторы вирусов с другими механизмами действия.
Аномальные нуклеотиды
Механизм действия препаратов заключается в ингибировании синтеза нуклеиновых кислот по принципу антиметаболизма. Основным препаратом этой группы является ацикловир (зовиракс, виролекс), который используется парентерально, внутрь и в виде форм для наружного применения. Другими препаратами данной группы являются валацикловир, видарабин, цитарабин, рибаварин (вирозол), фамцикловир.
Соединения, преимущественно ингибирующие синтез вирусных ДНК
Фоскарнет (используется при герпесе кожи и слизистых оболочек в
Специфические ингибиторы вирусов с другими механизмами действия
Бонафтон, ридоксол, флореналь, теброфен, оксолин, тромантадин, флакозид, хелепин и другие.
Препараты иммуномодулирующего действия
Специфические гамма- и иммуноглобулины. Показаны при генерализованной герпетической инфекции, поражении центральной нервной системы, герпесе кожи и слизистых оболочек.
Интерфероны (экзогенные и рекомбинантные)
Обладают противовирусным и иммуномодулирующим действием. Для лечения герпетической инфекции с поражением кожи и половых органов используют генно-инженерный интерферон. Препарат можно комбинировать с ацикловиром или с антиоксидантами (масляным раствором витамина Е и аскорбиновой кислотой).
Препараты для стимуляции интерфероновой защиты организма (индукторы интерферона)
Группа высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, обладающих способностью вызывать образование интерферона, а также противоопухолевыми, иммуномодулирующими, противовирусными свойствами. Для лечения герпетической инфекции используются следующие препараты: полудан, пирогенал, продигиозан, ме-фаменовая кислота, ларифан, циклоферон, неовир, амиксин, виферон и другие.
Препараты для стимуляции и нормализации иммунной системы
Обладают способностью стимулировать активность иммунокомпетентных систем и макрофагов, усиливать противовирусное действие интерферона. К этим препаратам относится изопринозин (инозиплекс, инозин, пранобекс, иммуновир).
Натуральные гормоны тимуса телят и их синтетические аналоги
Препараты этой группы обладают иммуномодулирующим действием, оказывают модулирующее действие на Т- и в меньшей степени на В-лимфоциты, усиливают фагоцитоз, процессы регенерации. К ним относятся тималин, тактивин, тимоген. В качестве иммуностимулирующего средства иногда используют также ламизил (декарис).
В период ремиссии хронической герпетической инфекции рекомендуют использовать различные адаптогены: экстракт элеутерококка; настойку аралии, лимонника и т. п. Их комбинируют с приемом дибазола.
Пртивогерпетические препараты
Герпетические инфекции представляют собой группу инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами герпеса человека. Установлено, что среди обширного семейства герпесов только 6 типов вызывают различные заболевания человека:
Этиологическая роль еще двух типов - ВГЧ-7 и ВГЧ-8 до конца не изучена.
Острые и рецидивирующие герпесвирусные заболевания человека:
Тип герпесвируса Первичные заболевания Рецидивирующие заболевания
Вирус простого герпеса 1 Гингивостоматит, кератоконъюнктивит Оральный герпес, кератоконъюнктивит, энцефалит
Вирус простого герпеса 2 Генитальный герпес, неонатальный герпес, диссеминированный герпес Генитальный герпес
Вирус варицелла зостер Ветряная оспа, диссеминированная ветрянка Опоясывающий герпес, диссеминированная ветрянка при иммунодефиците
Вирус Эпштейн-Барр Инфекционный мононуклеоз, В-клеточная лимфопролиферация Инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркита, назофарингеальная карцинома
Цитомегаловирус Врожденные аномалии, цитомегалия при иммунодефиците Цитомегалия у больных после трансплантации органов, ретинит, колит или нейроинфекции при СПИДе
Вирус герпеса человека 6 Эритема новорожденных Системные болезни после трансплантации
Вирус герпеса человека 7 Эритема новорожденных Неизвестны
Вирус герпеса человека 8 Саркома Kапоши Неизвестны
Герпесвирусы являются ДНК-геномными внутриклеточными паразитами и распространены повсеместно. Типичные герпесвирусы (вирионы, вирусные частицы) состоят из трех основных компонентов: нуклеоида, капсида и белково-липидной оболочки. Нуклеоид (геном вируса) - это двунитчатая ДНК, располагающаяся в центральной части. В ДНК герпесвирусов имеются множественные концевые и внутренние повторения концевых последовательностей - их общее количество составляет более 0,5% массы генома. Примерно каждое шестое повторение концевых последовательностей представлено нуклеозидом дезоксигуанозином.
Клонирование герпесвирусов происходит по следующей схеме: спонтанная случайная адсорбция исходного "материнского" вируса на поверхность клетки-мишени, "раздевание вириона" - расщепление оболочки и капсида, инфильтрация вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, формирование и созревание "дочерних" вирионов путем почкования на ядерной мембране. Все эти превращения идут под управлением ферментных систем вирусного происхождения; в этом плане герпесвирусы независимы от клетки-мишени. После инфицирования клетки, например, вирусом простого герпеса 1 или 2-го типов, синтез новых вирусных белков начинается через 2 часа, а число их достигает максимума примерно через 8 часов. В процессе создания "дочерних" вирионов их оболочки, капсиды и ДНК формируются из имеющихся внутри инфицированной клетки аминокислот, белков, липопротеидов и нуклеозидов. Эти молекулы поступают в инфицированную клетку из межтканевых пространств по мере истощения внутриклеточных резервов. В этом отношении вирусы зависят от интенсивности внутриклеточного обмена, который, в свою очередь, определяется природой клетки-мишени. Наиболее высокий темп обмена веществ свойственен короткоживущим клеткам эпителиоидного типа, поэтому герпесвирусы особенно хорошо колонизируют клетки эпителия и слизистых оболочек, крови и лимфатических тканей. Полностью сформированные и готовые к последующей активной репродукции "дочерние" инфекционные вирионы появляются внутри инфицированной клетки через 10 часов, а их число становится максимальным примерно через 15 часам. За все время своей жизни первичная ("материнская") вирусная частица воспроизводит, в зависимости от свойств штамма и клетки-мишени, от 10 до 100 "дочерних" вирусных частиц, а в 1 мл содержимого герпетической везикулы обычно находится от 1000 до 10 миллионов вирусных частиц. Вновь сформированные вирионы покидают клетку, разрушая ее оболочки, и частично адсорбируются на клетках окружающих тканей. Количество вирионов в определенной мере влияет на темп распространения инфекции и площадь поражения.
Первая генерация "дочерних" герпесвирусов начинает поступать в окружающую среду (межклеточные пространства, кровь, лимфу и другие биологические среды) примерно через 18 ч. Это легко оценить в клинической практике при неконтролируемых процессах (например, при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, генерализации цитомегаловирусной инфекции) - элементы герпетической сыпи возникают на коже или слизистых оболочках волнами. В свободном состоянии герпесвирусы находятся в течение весьма непродолжительного периода (от 1 до 4 ч) - именно такова типичная продолжительность периода острой интоксикации при герпесвирусных инфекциях. Срок жизни каждой генерации образовавшихся и адсорбированных герпесвирусов в среднем составляет 3 суток.
Для понимания причин бытовой "ползучести" герпесвирусных инфекций (herpes от греч. ползучий): вирионы чрезвычайно термолабильны - инактивируются при 50-52°С в течение 30 мин, при 37,5°С - в течение 20 ч, устойчивы при -70°С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50% растворе глицерина. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпесвирусы выживают в течение 2 часов, на пластике и дереве - до 3 часов, во влажных медицинских вате и марле - в течение всего времени их высыхания при комнатной температуре (до 6 часов). Уникальными биологическими свойствами всех герпесвирусов человека являются тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпесвирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпесвирусов - это пожизненное сохранение вирусов в неявной, морфологически и иммунохимически видоизмененной форме, в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпесвируса) ганглиях чувствительных нервов. Штаммы герпесвирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпесвируса имеется свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее - вирус Эпштейн-Барр.
По данным исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпесвирусов (простого герпеса 1 и 2-го типов, варицелла зостер, цитомегаловирусом, Эпштейн-Барр, герпеса человека 6 и 8-го типов). В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т.п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции.
Инфицирование человека герпесвирусами сопровождается клиническими симптомами соответствующего острого инфекционного заболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей: детская эритема (вирус герпеса человека 6-го типа), афтозный стоматит-"молочница" (вирусы простого герпеса 1 или 2-го типов), ветряная оспа (вирус варицелла зостер), инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейн-Барр), мононуклеозо-подобный синдром (цитомегаловирус). У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпесвируса,влияние на течение острых и рецидивирующих герпесвирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онтогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.
По-видимому, все известные герпесвирусные инфекции могут рецидивировать, однако порог и причины трансформации острой формы в рецидивирующую для каждого типа герпесвируса свои. Так, например, рецидивирование инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, нередко наблюдается на фоне стрессов, неспецифических эндокринных нарушений, изменения географической зоны проживания, гиперинсоляции и др. У пожилых людей, перенесших в детском возрасте ветряную оспу, рецидив инфекции, вызванной вирусом варицелла зостер, протекает в форме опоясывающего лишая (опоясывающего герпеса). Субклинические рецидивы цитомегаловирусной инфекции чаще всего наблюдаются у беременных и больных, получающих иммуносупрессорную терапию. В то же время инфекции, вызванные вирусом Эпштейн-Барр, рецидивируют крайне редко и только у больных с врожденным или приобретенным иммунодефицитом. В целом герпесвирусные инфекции принимают рецидивирующее течения не более, чем у 8-20% больных. Рецидивирующие герпесвирусные заболевания у некоторых людей могут восприниматься как "хронические", когда они продолжаются в течение многих лет, разрушая не только физическое здоровье и функции жизненно важных систем, но и психологически калеча больного. Поэтому для практических целей герпесвирусные инфекции классифицируют с учетом одновременно локализации процесса, рецидивирования и этиологии. Причины рецидивирующего течения герпесвирусных инфекций многообразны. Во-первых, трансформация острого герпесвирусного процесса в хронический происходит при явном попустительстве иммунной системы. Если приобретенный иммунодефицит в результате химиотерапии или ВИЧ-инфекции легко объясним, то все попытки вычленить какой-либо "главный дефект" иммунного ответа у иммунологически полноценных людей с рецидивирующим течением герпесвирусной инфекции оказались безуспешными. У одних больных находят дефекты в афферентном звене специфического противогерпетического иммунного ответа, у других - в эфферентном, у третьих - в обоих звеньях. Во-вторых, определенную роль играют, по-видимому, количественные и качественные особенности персистенции и латенции конкретного штамма герпесвируса в организме больного.
Классификация герпетической инфекции.
По механизму заражения:
Приобретенная:
первичная;
рецидивирующая (вторичная);
Врожденная (внутриутробная инфекция).
По форме течения инфекционного процесса:
Латентная - бессимптомное носительство;
Локализованная;
Распространенная;
Генерализованная (висцеральная, диссеминированная).
По локализации поражений:
Кожа: простой герпес, герпетиформная экзема, язвенно-некротический герпес, зостериформный герпес;
Слизистые оболочки полости рта и ротоглотки: стоматит, гингивит, фарингит, тонзиллит;
Верхние дыхательные пути: острое респираторное заболевание;
Глаза: кератит, кератоконъюнктивит, ирит, иридоциклит;
Урогенитальные органы: уретрит, цистит, вульвовагинит, цервицит;
Нервная система: менингит, энцефалит, менингоэнцефалит;
Внутренние органы: эзофагит, пневмония, гепатит, гломерулонефрит.
По тяжести течения заболевания:
Легкая;
Среднетяжелая;
Тяжелая.
Первичная герпетическая инфекция развивается при первом контакте человека с вирусом в любом возрасте и в 80-90% случаев протекает в субклинической форме. Клинически выраженный первичный простой герпес наиболее часто регистрируется у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. Инкубационный период продолжается от 2 дней до 4 недель. Наиболее частой формой первичного герпеса у детей является афтозный стоматит и острое респираторное заболевание. Могут наблюдаться различные поражения кожи, конъюнктивы и роговицы глаза. С началом сексуальной жизни частым проявлением первичной инфекции является генитальный герпес. Для всех манифестных форм первичного герпеса характерен выраженный синдром интоксикации: лихорадка, общая слабость, головная боль, мышечные и суставные боли.
Рецидивирующая (вторичная) герпетическая инфекция связана с реактивацией вируса, находившегося в организме человека в латентном состоянии. Рецидивы заболевания могут возникать с различной частотой: от одного раза в год до нескольких раз в месяц. Локализация поражений при рецидивирующем и первичном простом герпесе обычно совпадают. Наиболее частыми формами рецидивирующего герпеса являются кожная и генитальная. При рецидиве заболевания общий синдром интоксикации и воспалительные изменения очага поражения обычно выражены в меньшей степени.
Локализованный простой герпес как первичный, так и рецидивирующий имеет четко ограниченную локализацию процесса.
Распространенная форма характеризуется углублением очага поражения, его распространением в близлежащие ткани, появлением новых очагов на отдаленных участках кожи и слизистых. Эта форма герпеса развивается у больных, как правило, при иммунном дефиците.
При генерализованной герпетической инфекции выделяют висцеральную и диссеминированную формы.
Висцеральная форма характеризуется поражением какого-либо органа или системы. Наиболее часто регистрируется менингит и менингоэнцефалит, реже - гепатит, пневмония и др.
Диссеминированная форма характеризуется вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, лихорадкой, выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом. Развивается эта форма герпеса у детей в возрасте до 1 месяца и при тяжелом иммунном дефиците, ВИЧ-инфекции.
Современные методы лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций человека. Метод диагностики Чувств. (%) Специф. (%) Время выполнения Определение
Культивирование вируса 80-100 100 5 - 10 дней Тип вируса
ПЦР 95 100 1 день Тип вируса
Выявление антигенов (иммунофлюоресцентный, иммунопероксидазный, иммуноферментный) 70 - 75 90 2 часа Фаза процесса
Метод выделения вируса в культуре тканей является одним из наиболее чувствительных и специфичных методов диагностики герпетической инфекции. Материалы от больного вносят в культуральные флаконы и наблюдают в течение 24 часов и более до полного развития цитопатического действия. Недостатком метода является необходимость получения культуры клеток, что не всегда возможно в вирусологических лабораториях по техническим причинам.
Более доступным является метод обнаружения антигенов ВПГ в биологических субстратах. Исследуемый материал наносят на предметное стекло, фиксируют и затем проводят иммуноцитохимическое исследование с помощью моноклональных или поликлональных антител.
Наиболее чувствительным и быстрым методом диагностики герпетической инфекции является полимеразная цепная реакция (ПЦР), представляющая собой процесс, состоящий из повторных циклов амплификации (копирования) специфической последовательности молекулы ДНК с целью получения достаточно большого количества копий, которые могут быть выявлены обычными методами детекции. С помощью данного метода даже из нескольких молекул ДНК можно получить необходимое количество копий ее специфического фрагмента. Одним из существенных преимуществ метода ПЦР является высокая чувствительность.
Серологические методы лабораторной диагностики герпетической инфекции по своей информативности уступают другим методам и имеют незначительную диагностическую ценность. В настоящее время наиболее часто для выявления антител к ВПГ используют иммуноферментный анализ (ИФА). Определяются комплексные антитела классов IgG и IgM, которые свидетельствуют об инфицированности человека и не всегда позволяют связать клинические проявления с ВПГ. Известно, что антитела к ВПГ выявляются у 90-97% обследованных лиц, не имеющих клинической симптоматики герпетической инфекции. Нарастание титров антител к ВПГ происходит в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса и может не наблюдаться у иммунодефицитных больных. Титр антител не всегда соответствует клиническим проявлениям инфекции: у части бессимптомных носителей выявляются антитела в высоких титрах, тогда как у части пациентов с выраженной симптоматикой титры антител остаются низкими. Антитела класса IgM могут быть показателем активной инфекции, однако после первичного инфицирования обнаруживаются в крови в течение нескольких месяцев или лет. Использование ИФА бывает полезным при исследовании парных сывороток, полученных с интервалом 7-10 дней. Так, 4-х кратное нарастание антител к ВПГ класса IgG считается показателем первичной инфекции.
Лечение
В настоящее время существуют специфические противовирусные препараты для лечения инфекций, вызываемых ВПГ-1 и ВПГ-2, вирусом varicella-zoster, ЦМВ. Препаратами выбора для системной терапии герпетической инфекции являются аналоги нуклеозидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир. Среди препаратов, рекомендуемых в настоящее время для лечения герпетической инфекции, аналоги нуклеозидов являются единственными, обладающими доказанной эффективностью.
Попытки одновременного применения иммуномодуляторов, индукторов интерферона, гормонов тимуса, адаптогенов и т.п. с целью активизации факторов иммунной защиты и повышения эффективности лечения лишены серьезных оснований. Нет ни одного исследования, выполненного в рамках доказательной медицины, свидетельствующего о положительном влиянии подобного рода "сопутствующей" терапии.
Несмотря на многочисленные и длительные исследования, до сих пор не получено эффективной профилактической вакцины против герпесвирусов, за исключением вируса varicella-zoster. Локальный характер поражения и латентное течение инфекции без вирусемии приводят к тому, что даже успешная выработка антител не предотвращает очередного рецидива.
Местное лечение очагов поражения наружными формами специфических препаратов возможно лишь при herpes labialis и, в сочетании с системным введением, при герпетическом кератите. При его осуществлении в продромальном периоде или сразу после первичных проявлений длительность обострения уменьшается и выраженность симптомов смягчается. В дополнение к специфическим препаратам целесообразно местное применение антисептиков при вторичной бактериальной инфекции, что способствует более быстрой эпителизации эрозивно-язвенных поражений.
Противогриппозные препараты
К ним относятся ремантадин, дейтифорин, адапромин, оксолин.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Все эти препараты защищают клетки человека от проникновения в них вируса гриппа, так как блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. На вирусы, проникшие внутрь клетки, они не влияют, поэтому их применяют для индивидуальной или массовой профилактики гриппа у лиц, находящихся в контакте с больными или в период эпидемии. Назначают их и заболевшим, но только в первые 2 дня болезни для ограничения распространения вируса в организме и тяжести болезни.
Спектр действия. Ремантадин и дейтифорин влияют преимущественно на вирус гриппа типа А (главным образом А2); адапромин - на вирусы гриппа А и В; оксолин - на вирусы гриппа А и аденовирусы.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Все препараты (кроме оксолина) назначают внутрь. Из желудочно-кишечного тракта они неплохо всасываются; биоусвоение колеблется от 50 до 60%. В очень небольшом проценте связываются с белками плазмы крови, хорошо проникают во все ткани и жидкости, в том числе и в ликвор. Элиминация осуществляется частично печенью, а в основном почками (90%). Поэтому у больных с нарушением функции почек повторные приемы препаратов могут привести к кумуляции и сопровождаться нежелательными эффектами.
Период полуэлиминации из крови колеблется от 12 до 24 часов.
Кратность назначения 3 раза в день.
Оксолин применяют местно; или в виде мази, которой ежедневно 2 раза в сутки (утром и вечером) смазывают слизистую оболочку носа, или в виде раствора, который закапывают в конъюнктивальный мешок по 2 капли 5-6 раз в сутки (на ночь мазь закладывают за веки).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1. Ремантадин, дейтифорин и адапромин потенцируют эффекты эндогенного дофамина, преимущественно в ЦНС, поэтому могут вызывать тошноту, рвоту, атаксию, раздражительность, беспокойство, галлюцинации, психоз.
2. За счет влияния на периферические дофаминовые рецепторы (на пресинаптических окончаниях) эти же препараты могут снизить артериальное давление, задержать отделение мочи.
3. Аллергические реакции - кожные сыпи.
4. При помещении оксолиновой мази в нос иногда возникает чиханье, чувство жжения, повышается отделение слизи. При закладывании мази за веко - слезотечение.
Недавно появился новый отечественный противовирусный препарат на основе ремантадина - альгирем. Его применяют у детей от 1 года для раннего (в первые дни болезни) лечения и профилактики гриппа. Альгирем - это комплекс ремантадина с природными полисахаридами. Он поглощается клетками с помощью эндоцитоза и под влиянием лизосомальных ферментов распадается на составные части. Ремантадин, оказавшись внутри клетки, ингибирует репликацию вируса гриппа, блокируя функцию вирусного белка М2. Полисахарид является индуктором интерферона, что позволяет усилить действие препарата.
Альгирем в виде сиропа принимают внутрь (после еды), запивая водой. С лечебной целью его назначают в течение 4-х суток, а с профилактической - в течение 10-15 дней. Риск нежелательного воздействия на организм при использовании альгирема ниже по сравнению с ремантадином благодаря полимерной структуре препарата и возможности использования более низких доз.
В лечении гриппа на ранних стадиях и для профилактики стали использовать ингибиторы нейраминидазы А и В вирусов гриппа: зинамивир и озельтамивир (тамифлю).
Вирусные нейраминидазы обеспечивают выход вновь образовавшихся вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейраминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита.
Нежелательные эффекты ингибиторов
нейраминидазы: тошнота, рвота, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, боли в животе, диарея, заложенность носа, боли в горле, кашель, редко - бронхоспазм.
Зинамивир назначают ингаляционно, интраназально и парентерально; озельтамивир - только внутрь, так как он является пролекарством и в печени превращается в активное вещество.
Лечение противогриппозными средствами, начатое в первые 36 часов от момента появления симптомов заболевания, позволяет приблизительно на 30% сократить продолжительность гриппа, на 40% уменьшить тяжесть клинических проявлений и на 2 дня раньше, чем при лечении плацебо, вернуть пациентов к нормальному уровню активности. Значительно реже возникают и вторичные осложнения гриппа (бронхит, пневмония, синусит, воспаление среднего уха).
Следует отметить, что противогриппозные препараты не влияют на эффективность противогриппозной вакцинации.