Гранулематоз (синдром) Вегенера.
(гранулема злокачественная, гранулематоз неинфекционный некротический)
Гигантоклеточный гранулематозно-некротический системный васкулит с избирательным в начале болезни поражением верхних и нижних дыхательных путей и легких, а в последующим и почек (В.А. Насонова, 1988).
Первое описание ГВ относится к 1931 году. H . Klinger и F . Wegener (1936, 1939) выделили заболевание как самостоятельный синдром с характерной триадой признаков: 1)
некротизирующий гранулематозный васкулит ВДП; 2)
гломерулонефрит; 3)
системный некротизирующий васкулит с поражением артерий мелкого калибра и венозного русла.
Этиология и патогенез.
Идиопатический синдром. Предполагается иммунная патология.
1. Прямое воздействие гипотетического этиологического фактора без участия иммунопатологических реакций.
2. Клеточный или гуморальный иммунный ответ на аутоантиген или чужеродный антиген.
3. Образование ЦИК с фиксацией их в стенке сосуда. Происходит активация комплемента, который путем хемотаксиса действует на ПМЯЛ. Последние проникают в просвет сосуда, нарушают проницаемость сосудистой стенки, выделяют лизосомальные ферменты, что приводит к некрозу стенки сосуда, окклюзии просвета. Большое значение имеет реакция ГЗТ с формированием гранулем в стенках сосудов вследствие взаимодействия CD 4+-Т-клеток и макрофагов в ответ на неизвестный АГ. Возрастные изменения стенок сосудов могут способствовать "представлению" какого-либо тканевого АГ, за которым в норме не осуществляется иммунный надзор. В результате взаимодействия с АГ сенсибилизированные лимфоциты выделяют лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в местах скопления АГ. Последние высвобождают лизосомальные ферменты, повреждают сосудистую стенку, образуют гранулемы и гигантские клетки.
4. Иммунное поражение стенки сосуда вплоть до некроза сопровождается нарушением микроциркуляции, повышением агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и синдрома ДВС.
Патологоанатомические изменения.
При биопсии воспаленных тканей носа и носоглотки
- гранулематозные изменения с наличием эпителиоидных клеток, клеток Лангханса, гигантских клеток инородных тел, значительных повреждений сосудов, измененных эритроцитов, а также лейкоцитов разной стадии деструкции. При биопсии легких и кожи
- периваскулярные воспалительные экссудаты и отложения фибрина в мелких артериях, капиллярах и венулах. Биопсия почки
- признаки очагового и сегментарного гломерулонефрита разной степени выраженности, иногда в сочетании с некротизирующем васкулитом. При иммунохимическом исследовании биоптатов почек - обширные отложения фибрина в кровеносных сосудах и клубочках; это указывает на частичную активацию одного из ФСК - фактора Хагемана. Обнаруживаются также ИК, осажденные компонентом C 1 q комплемента. Электронная микроскопия выявляет наличие на БМ плотных субэпителиально расположенных отложений, что тоже указывает на участие ИК-механизма в патогенезе заболевания.
Клиника.
Средний возраст больных около 40 лет (по данным Р. Беркоу - любой возраст), соотношение женщин к мужчинам 1:1 ( по данным Р. Беркоу, 1997 - 1:2).
1. Общие проявления: лихорадка, общая слабость, похудание, артралгии и (или) миалгии, реже артриты.
2. Поражение ВДП: наблюдается у 90 % больных и характеризуется ринитом с язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки придаточных пазух, гортани, трахеи (упорный насморк с серозно-сукровичными выделениями, боли в области придаточных пазух, носовые кровотечения, возможна перфорация носовой перегородки, деформация носа по типу седловидной, серозно-гнойный средний отит).
3. Поражение легких наблюдается у более 80 % больных(кашель с гнойно-сукровичной мокротой, кровохарканье, пневмонии со склонностью к распаду и образованию полостей в легких). У 1/3 больных рентгенологические признаки могут не сопровождаться клиническими проявлениями легочной патологии.
4. Поражение почек - быстро прогрессирующий гломерулонефрит у 2/3 больных со значительной протеинурией, гематурией, нарушением функции почек, сопровождающихся уремией и гипертензией.
5. Язвенно-некротическое поражение кожи (более 40 % больных), костно-хрящевого скелета, полиморфная кожная сыпь.
6. Полиартралгии, реже артриты.
7. Поражение других органов и систем. Глаза
поражаются в 15 % случаев - эписклерит, периорбитальная гранулема с экзофтальмом и потерей зрения вследствие ишемии зрительного нерва. ПНС
- в 15 % асимметричная полинейропатия. Сердце
- у 5 % больных перикардит. Поражение миокарда или коронарных артерий, а также ЖКТ не характерно. Сравнительно редко поражается ЛА, ЛУ, половые органы.
Выделяют две формы - локализованную и генерализованную. При локализованной форме
поражаются преимущественно ВДП (или глаза): затрудненное носовое дыхание, упорный насморк с неприятным запахом, скопление кровянистых корок в носу, носовые кровотечения, осиплость голоса; перечисленные симптомы то затухают, то обостряются. При генерализованной форме
имеют место лихорадка различной выраженности, ознобы и поты, полиморфные сыпи и геморрагии, надсадный приступообразный кашель с гнойно-кровянистой мокротой, картина пневмонии с наклонностью к абсцедированию и появлению выпота, нарастание легочно-сердечной недостаточности, симптомы поражения почек (протеинурия, гематурия, почечная недостаточность), возможны артриты, артралгии и миалгии, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Может быть хондрит ушных раковин, ИМ вследствие васкулита, асептический менингит и признаки гранулематозного поражения ЦНС
У ряда больных поражение ВДП, легких, ПНС, почек развивается в отсутствие гломерулонефрита. Такие случаи относят к ограниченному варианту ГВ. Следует подчеркнуть, что выделение клинических вариантов ГВ условно, так как преимущественно поражение того или иного органа может быть лишь стадией прогрессирования болезни.
В течение болезни выделяют 4 стадии
:
I. Риногенный гранулематоз
(гнойно-некротический, язвенно-некротический риносинуит, назофарингит и ларингит с деструкцией костной и хрящевой перегородки, глазницы).
II. Легочная стадия
- распространения процесса на легочную ткань.
III. Генерализованное поражение
- изменение ДП, легких, почек, ССС, ЖКТ (афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства).
IV. Терминальная стадия
- почечная и сердечно-легочная недостаточность, приводящая к гибели в течение года от начала болезни.
Диагностика.
Примерно 25 % больных в начальной стадии не имеют признаков поражения почек или легких и только у 50 % больных ГВ диагностируется в первые 3-6 месяцев от начала болезни, а у 7 % это заболевание не диагностируется даже в течение 5-16 лет от появления первых клинических симптомов.
· нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз
·
· уровень сывороточных Ig в пределах нормы, повышение содержания ЦИК, гипокомплементемия; появление АТ к мембране клубочков не характерно
· антинейтрофильные цитоплазматические антитела - у 40-99 % больных. Специфичность антител к протеиназе (кАНЦА) для диагностики ГВ достигает 98 %, однако чувствительность колеблется 33-99 %. АНЦА обнаруживаются у 30-40 % больных с ограниченными или генерализованными формами ГВ в период ремиссии, у 70-80 % больных в период активности и у 80-99 % с активным генерализованным ГВ (Т.В. Бекетова, 1995). Имеются данные, что повышение титров АНЦА может предшествовать появлению клинических признаков обострения
· биопсия легких (биопсия придаточных пазух малоинформативна) - открытая биопсия инфильтративных или полостных образований
· биопсия почек позволяет определить степень их поражения, что крайне важно для раннего выявления почечной патологии
Классификационные критерии диагноза ГВ ( Leavitt R . Y . et al , 1990)
| Критерий
|
Определение
|
| 1. Воспаление носа и полости рта | Язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа |
| 2. Изменения при рентгенологическом исследовании легких | Узелки, инфильтраты или полости |
| 3. Изменения мочи | Микрогематурия (>5 Эр в п/з) или скопления Эр в осадке мочи |
| 4. Биопсия | Гранулематозное воспаление в стенке артерии или периваскулярном или экстравазальном пространстве |
2 критерия и более обладают специфичностью 92 % и чувствительностью 88 %. Решающее значение имеет биопсия. При отсутствии последней или при наличии сложности выполнения, неинформативность полученных данных - вводится дополнительный критерий - кровохарканье
(чувствительность 87 %, специфичность 93 %).
Дифференциальная диагностика.
Генерализованный вариант.
· заболевания с легочно-почечным синдромом: УП (исключается по данным биопсии кожных высыпаний, локализации поражений сосудов, эозинофилия не типична для ГВ, а для полиартрита не характерно гранулематозное воспаление тканей носа и легких), микроскопический полиартериит, синдром Churg - Straus , синдром Гудпасчера, геморрагический васкулит, СКВ (АНАТ, LE -кл, снижение уровня комплемента), стрептококковая пневмония с гломерулонефритом, подострый БЭ в фазе сосудистого поражения почек (полож. посевы крови, изменчивые кардиальные шумы)
· ангиоцентричные иммунопролиферативные заболевания: лимфоматоидный гранулематоз, ангиоцентрическая злокачественная лимфома
· заболевания с гранулематозом: гранулема срединной линии головы, саркоидоз, беррилиоз, туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа
· СПИД
· подострый экстракапиллярный гломерулонефрит (при преимущественном поражении почек)
Локальный и ограниченный вариант.
· инфекции ВДП (микобактериозы, микозы, гельминтозы, актиномикоз, сифилис), опухоли (сквамозная карцинома, экстранодальная лимфома), ингаляционное воздействие ЛВ (кокаин)
· гранулематозные инфекции легких (микобактериозы, микозы) могут сочетаться с васкулитом и некрозом, биопсия легких должна проводиться только после получения отрицательных результатов культурального исследования.
Лечение.
1. Применение циклофосфамида.
В/венно в дозе 5-10 мг/кг
в течение 2-3 дней, а при необходимости 7 дней с последующим переходом на прием внутрь по 1-2 мг/кг
в течение 2-3 недель, затем в поддерживающей дозе 50-25 мг в день
в течение до 1 года и более (В.А. Насонова). Р. Беркоу (1997) рекомендует быстрые в/венные инфузии однократных доз через каждые 2-3 недели. Необходим контроль ОАМ, для профилактики геморрагического цистита - обильное питье 2,5-3 л жидкости в сутки.
Противопоказания: агранулоцитоз, непереносимость препарата, сепсис.
Е.Н. Семенкова (1988) рекомендует сочетанное применение циклофосфамида и преднизолона. Способ введения циклофосфамида зависит от остроты заболевания, в острой фазе препарат вводится в/венно. При достижении клинического эффекта - нормализации температуры, уменьшении или исчезновении инфильтратов легких, нормализации функции почек и снижении протеинурии, гематурии, нормализации гемоглобина, замедлении СОЭ - больные переводятся на интермиттирующий прием препарата (по 200 мг каждые 1-3 дня) с постепенным снижением дозы преднизолона до поддерживающей.
| Препарат,
|
Длительность, месяцы
|
||||||||
| мг/сутки
|
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7-12 | 13-18 | 19-24 |
| Преднизолон | 60 | 40 | 30 | 20 | 20 | 20 | 15 | 10 | 10 |
| Азатиоприн | 150 | 150 | |||||||
| Циклофосфамид | 200 | 150 | 100 | 100 | 100-75 | 100-75 | 100-75 | ||
По данным G . Hoffman (1992), в связи с возможностью рецидива лечение циклофосфамидом следует продолжать не менее 2-3 лет, а глюкокортикоиды можно отменить через 12-24 месяца. При быстропрогрессирующих формах показана пульс-терапия циклофосфамидом.
В независимых исследованиях было показано, что пульс-терапию не следует применять у больных с тяжелым быстропрогрессирующем варианте ГВ.
При непереносимости циклофосфамида, а также при отсутствии тяжелого поражения почек и легких можно проводить сочетанную терапию метотрексатом (20 мг в неделю) и преднизолоном.
Показана эффективность лечения циклоспорином
( W . Gross ,1994).
Имеются сообщения о положительном эффекте лечения человеческим донорским поливалентным иммуноглобулином
(Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев, 1995).
Для профилактики инфекционных осложнений со стороны ВДП - триметоприм (160-480 мг/сут)/сульфометаксозон (800-2400 мг/сут)
2. Плазмаферез и гемосорбция
.
Рекомендуются при острых формах гранулематоза Вегенера, плохо поддающихся лечению иммунодепрессантами, особенно при быстропрогрессирующем течении с поражением почек и непереносимостью цитостатиков.
Прогноз.
При отсутствии лечения - средняя продолжительность жизни 5 мес. Причины смерти: ДН, почечная недостаточность, интеркуррентные инфекции. Сочетанная терапия циклофосфаном и ГЛК приводит к ремиссии в 4 года у 93 % больных, а некоторых до 10 лет (Семенкова Е.Н., 1989).