Косарев В.В., Бабанов С.А.
Экзогенный аллергический альвеолит – общее название группы аллергических пневмопатий, которые возникают вследствие аллергической реакции легочной ткани на интенсивные и длительные ингаляции определенного антигена. Заболевание представляет собой диффузный гранулематозный воспалительный процесс альвеол и интерстициальной ткани легких, развивающийся под влиянием интенсивной и продолжительной ингаляции органических и неорганических антигенов [1, 2, 5–11]. Термин «экзогенный аллергический альвеолит»; был предложен J. Pepys в 1967 г. В литературе встречаются и другие названия этой патологии: «гиперчувствительный пневмонит», «ингаляционная пневмопатия», «диффузная интерстициальная пневмония», «интерстициальный гранулематозный пневмонит», «зерновая лихорадка» [7, 10, 11, 14–16].
Согласно классификации пневмокониозов, принятой в 1996 г. НИИ медицины труда РАМН (утверждена методическими указаниями № 95/235 МЗ и МП РФ), экзогенный аллергический альвеолит относится к группе пневмокониозов, развивающихся от воздействия аэрозолей токсико–аллергического действия [8].
Этиологические факторы, вызывающие развитие профессионального экзогенного аллергического альвеолита, можно разделить на несколько групп [4–8]:
микроорганизмы (бактерии, термофильные актиномицеты, грибы, простейшие) и продукты их жизнедеятельности (эндотоксины, белки, глико– и липопротеиды, полисахариды, ферменты);
биологически активные субстанции животного (сывороточные белки, шерсть животных и др.) и растительного происхождения (опилки деревьев, заплесневелая солома, экстракты кофейных зерен);
низкомолекулярные соединения (тяжелые металлы и их соли, диизоцианат толуола, тримелитиковый ангидрид и др.), а также многие лекарственные препараты (антибиотики, нитрофураны, антиметаболиты, антимитотические препараты, ферменты, гормоны и др.).
Заболевание (под названием «легкое фермера») впервые было описано J. Campbell в 1932 г. в результате наблюдения за пятью фермерами, у которых развились острые респираторные симптомы после работы с влажным заплесневелым сеном [13]. Ведущими причинными агентами, приводящими к развитию «легкого фермера», являются термофильные актиномицеты – бактерии размером менее 1 мкм, обладающие морфологическими свойствами грибов, широко встречающиеся в почве, компосте, воде (табл. 1).
Наиболее частыми видами термофильных актиномицет, ассоциированными с экзогенным аллергическим альвеолитом, являются Мicropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces viridis, Thermoactinomyces saccharis, Thermoactinomyces candidum. Данные микроорганизмы размножаются при температуре 50–60С, т. е. в тех условиях, которые достигаются при прении и гниении органического материала [2, 8, 10, 11].
Описаны случаи экзогенного аллергического альвеолита у зерноводов, тростниководов, хлопкоробов и хлопкопереработчиков, табаководов, мукомолов, сыроделов, скорняков, обувщиков, шлифовальщиков риса, производителей пеньки, рабочих овощехранилищ, зернохранилищ, кофейных плантаций, изготавливающих солод, лекарственные препараты, в этиологии которых важная роль отводится истинным грибам, термофильным и другим бактериям, бактериальным продуктам (эндотоксинам, гликопротеидам), животным белкам, белкам рыбы, водорослей, растительной пыли.
Возможно развитие экзогенного аллергического альвеолита у работников, контактирующих с пластмассами, полиуретаном, смолами, красителями. Наибольшее значение имеют диизоцианаты, фталевый ангидрид. Известны случаи экзогенного аллергического альвеолита при воздействии солей тяжелых металлов (хрома, кобальта, золота, мышьяка, меди, цинка), инсектицидов (особенно при использовании сульфата меди для опрыскивания фруктовых деревьев, виноградников, томатов), соединений диизоцианата (диизоцианат толуола, диизоцианат гексаметилена, диизоцианат дифенилметана), широко применяемых в автомобильной, резиновой, лакокрасочной промышленности, в производстве полиуретанов (табл. 2).
Экзогенный аллергический альвеолит описан у рабочих, занятых производством лекарственных препаратов, а также у больных при их использовании, например, препаратов из гипофиза крупного рогатого скота (питуитрин, адиурекрин), применяемых в виде ингаляции при лечении несахарного диабета. Тяжелые случаи экзогенного аллергического альвеолита описаны у рабочих, занятых производством пепсина, трипсина, пенициллина, стрептомицина, амиодарона, антимитотических препаратов: метотрексата, азатиоприна, 6–меркаптопурина [3, 4, 8].
Патогенез. У большинства больных с «фермерским легким» были обнаружены преципитирующие антитела к экстрактам заплесневевшего сена. Экзогенный аллергический альвеолит считается иммунопатологическим заболеванием, в развитии которого ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям 3–го и 4–го типов (по классификации Gell, Coombs), имеет значение и неиммунное воспаление. Циркулирующие иммунные комплексы и специфические антитела активируют систему комплемента и альвеолярные макрофаги. Последние выделяют интерлейкин–2, хемотаксические факторы, протеолитические ферменты, активные кислородные радикалы, способствующие росту фибробластов, продукции коллагена. В результате развивается альвеолобронхиолит, происходит образование гранулем, фиброзирование, интерстиция легких.
Для всех видов экзогенного альвеолита, обусловленного действием химических соединений, наряду с развитием иммунных реакций характерно наличие различных токсических поражений легочной ткани (локальных и общих). При данном типе экзогенного аллергического альвеолита почти всегда обнаруживаются антитела к комплексам (соответствующее химическое соединение – белок). Выявляются при этом как IgG–антитела, так и IgЕ–антитела той же специфичности.
Клиника. Различают острый, подострый и хронический аллергический альвеолит. Характер течения экзогенного аллергического альвеолита определяется длительностью контакта с антигеном: интермиттирующий контакт с антигеном ведет к острым реакциям, длительный – к хроническому прогрессирующему процессу, когда чрезвычайно трудно заподозрить его аллергический генез.
Для острой формы экзогенного аллергического альвеолита от воздействия органической пыли («фермерское легкое») характерно появление лихорадки, озноба, недомогания, кашля, одышки (но без астматического компонента) через 4–8 ч после работы с прелым сеном или воздействия других причинных факторов. Его нередко принимают за грипп или пневмонию.
При острой форме экзогенного аллергического альвеолита возможно развитие процесса пневмониеподобного варианта, когда на первый план выходит выраженная одышка, в легких прослушиваются крепитация, хрипы. При элиминации антигена в течение нескольких дней больные выздоравливают. Возможен также астмоидный вариант заболевания, при котором через 15–20 мин. после контакта с соответствующим аллергеном наблюдается клиническая картина, весьма сходная с таковой при приступе бронхиальной астмы: явления удушья, в легких выслушиваются свистящие хрипы, после разрешения приступа выделяется серозная мокрота. При любых вариантах острого течения экзогенного аллергического альвеолита выявляется так называемый «симптом понедельника» (эффект элиминации): за выходные дни (если антиген связан с профессиональной деятельностью) состояние больного улучшается, практически исчезают жалобы и клинические проявления заболевания, а в первый же день выхода на работу все возобновляется [1, 10].
Подострая форма протекает скрыто в течение нескольких недель после воздействия, проявляясь кашлем и одышкой, и может прогрессировать до появления цианоза и нарушения дыхания, когда требуется госпитализация больного. Иногда подострая форма может развиться после острой, особенно при продолжающемся воздействии антигена. У многих больных с острой и подострой формами субъективные и объективные признаки болезни исчезают через несколько дней, недель или месяцев после прекращения воздействия вредного фактора. В противном случае болезнь может перейти в хроническую форму, но частота подобной трансформации неизвестна.
Хроническая форма заболевания может быть представлена постепенно прогрессирующей интерстициальной болезнью легких, сопровождающейся продуктивным кашлем и одышкой при физической нагрузке, похудением без предшествующих проявлений острой или подострой формы. Постепенное начало заболевания происходит при воздействии низких доз антигена. При аускультации в легких выслушиваются мелко– и среднепузырчатые влажные хрипы, ослабленное дыхание, при перкуссии определяется коробочный оттенок звука. Развивается булавовидная деформация концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» (Finger clubbing), так называемые пальцы Гиппократа (digiti Hippocratici), что связано с нарушением трофики надкостницы и вегетативной иннервации на фоне длительной эндогенной интоксикации и гипоксемии. В дальнейшем у больных развивается хроническое легочное сердце с прогрессирующей недостаточностью кровообращения.
Среди вариантов экзогенного аллергического альвеолита, развивающихся от воздействия лекарственных препаратов, известны «амиодароновое» и «метотрексатовое легкое» [3, 4, 12].
Известно, что особенности фармакокинетики амиодарона обусловливают характерный для него профиль легочной токсичности, что во многом связано с очень длительным периодом полувыведения – в течение 6–12 мес. Характерно медленное начало, вялотекущее улучшение после отмены препарата, возможное развитие или рецидив симптомов после прекращения приема. Поражение легких, вызванное амиодароном, развивается во временном интервале от нескольких недель до нескольких лет терапии данным лекарственным средством (в среднем через 18–24 мес.).
«Метотрексатовое легкое» может развиться при любой продолжительности приема препарата, но риск возникновения пневмопатий выше в течение 1–го года терапии. Пневмопатия, обусловленная метотрексатом, характеризуется подострым течением (недели от начала приема), реже – острым (дни) и хроническим (месяцы). Диагностические признаки «метотрексатового легкого» включают следующие критерии: прогрессирующая одышка, лихорадка свыше 38°С, тахипноэ более 28 в минуту, признаки интерстициальных изменений при лучевой диагностике, лейкоцитоз, рестриктивные нарушения функции внешнего дыхания со снижением диффузионной способности легких, PaO2 < 50 мм рт. ст.
Диагноз экзогенного аллергического альвеолита устанавливают на основании:
анамнестических признаков – указания в санитарно–гигиенической характеристике условий труда на наличие контакта с определенным антигеном при выполнении профессиональных обязанностей, его определенной экспозиции;
наличия эпизодов одышки, сопровождающейся сухим кашлем, лихорадкой и недомоганием, развивающейся через несколько часов после ингаляции соответствующего антигена, и исчезновения респираторных симптомов заболевания после прекращения контакта с антигеном;
объективных данных, аускультативных данны
данных консультаций аллерголога, пульмонолога, профпатолога;
данных лабораторных методов исследования. Повышен уровень интерлейкина–8, который является важнейшим фактором хемотаксиса нейтрофилов, тем самым определяя нейтрофилии и лимфоцитопении; увеличен уровень TNF–b, который стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена; повышены скорость оседания эритроцитов, уровень С–реактивного протеина, определяется ревматоидный фактор. Эозинофилия выявляется редко. Выявляются повышенные уровни общих IgG и IgM. Обнаруживаются специфические преципитирующие антитела к «виновному» антигену (методами двойной диффузии, встречного иммуноэлектрофореза и иммуноферментными методами);
данных инструментальных методов исследования.
При исследовании функции внешнего дыхания выявляется рестриктивный тип вентиляционных нарушений со снижением легочных объемов. Возможны обструктивные изменения со снижением скоростных показателей форсированного выдоха. Диагностируется гипоксемия как при физической нагрузке, так и в покое. Определяются положительные кожные скарификационные пробы (исследование проводится врачом–аллергологом). Положителен провокационный ингаляционный тест. Материалы, которые используют для тестов, готовят из пыли «подозрительного» материала или из экстрактов смеси антигенов субстанций, полученных с помощью различных химических процессов. У чувствительных пациентов после теста могут развиться выраженное обострение заболевания, значительная гипоксемия, поэтому многие пациенты неохотно идут на исследование.
При рентгенографии легких на начальной стадии наблюдается обширное затемнение легочных полей, в дальнейшем – множественные мелкие очаговые тени или сетчато–узелковое поражение, при устранении контакта с органической пылью они полностью исчезают. При острой и подострой формах может отмечаться снижение прозрачности легочных полей по типу «матового стекла», нечеткие пятна, диффузные или отдельные узелковые инфильтраты; при хронической форме появляется сеть диффузных узелковых инфильтратов, а также такие нарушения, как плевральный выпот, уплотнение или прикорневая аденопатия.
При проведении компьютерной томографии легких с высоким разрешением выявляются множественные мелкие очаговые тени на фоне сетчатой перестройки легочного рисунка, узелковые затемнения, зоны «матового стекла». Часто отмечаются буллезное вздутие легочной паренхимы и трансформация легочной ткани по типу сотового легкого. Иногда наблюдается симптом «воздушной ловушки». Сцинтиграфия легких с галлием позволяет выявить острый альвеолит, однако этот метод исследования неспецифичен, его результаты плохо коррелируют с клинической картиной заболевания и морфологическими изменениями в легких, а отрицательный результат не исключает наличия заболевания.
При анализе цитоза бронхоальвеолярного лаважа можно выявить увеличенное в 5 раз содержание различных популяций Т–лимфоцитов (преимущественно CD8+), при «амиодароновом легком» – пенистые макрофаги.
Биопсия легкого показана, если для постановки диагноза недостаточно других критериев. Если биоптат получают в активной фазе болезни, то в нем определяют интерстициальный альвеолярный инфильтрат, состоящий из плазматических клеток, лимфоцитов, иногда эозинофилов и нейтрофилов, и гранулемы, слабовыраженный интерстициальный фиброз. Возможно наличие гигантских клеток и телец Шаумана, но оно неспецифично для экзогенного аллергического альвеолита.
Часто развиваются облитерирующий бронхиолит, перибронхиальные воспалительные инфильтраты. Гранулематоз, альвеолит и бронхиолит составляют так называемую триаду морфологических признаков при экзогенном аллергическом альвеолите, при этом все элементы находят не всегда.
Дифференциальный диагноз. Сходная рентгенологическая картина наблюдается и при легочных диссеминациях опухолевой природы (бронхиолоальвеолярный рак, карциноматоз, поражение легких при лимфогранулематозе, лейкозах). Также необходимо проводить дифференциальный диагноз с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, гранулематозами легких – саркоидозом, диссеминированным туберкулезом, пневмомикозами; легочными проявлениями при системных васкулитах и ангиитах – узелковом периартериите, гранулематозе Вегенера, идиопатическом гемосидерозе легких, синдроме Гудпасчера (табл. 3) [6–8].
Так, верификацию саркоидоза осуществляют на основании гистологического исследования биоптатов легочной ткани, позволяющего выявить специфические изменения. Воможно проведение пробы Квейма.
Карциноматоз легких протекает более тяжело, сопровождается интоксикацией и выраженной дыхательной недостаточностью. На рентгенограммах легких выявляются полиморфные очаговые тени с нечеткими контурами, отсутствует «обрубленность» корней легких. Отмечаются быстрое прогрессирование процесса в легких и изменения в периферических лимфатических узлах. Для уточнения диагноза необходимо исследовать мокроту на наличие атипичных клеток, а при увеличении периферических лимфатических узлов показана их биопсия.
Лечение. Поскольку эффективность лечения зависит главным образом от прекращения воздействия антигена, большое значение имеют его идентификация и устранение контакта.
Единственным эффективным средством лечения подострой и хронической форм заболевания являются системные глюкокортикостероиды (при острой форме не применяются). Глюкокортикостероиды отменяют по достижении клинического улучшения или при отсутствии клинического и функционального ответа на лечение. Если в период снижения дозы глюкокортикостероидов происходит ухудшение состояния больного, то следует вернуться на предшествующую ступень терапии. При резистентности заболевания к глюкокортикостероидам иногда назначают Д–пеницилламин и колхицин (эффективность не доказана).
У пациентов с доказанной гиперреактивностью дыхательных путей применяются бронходилатирующие лекарственные средства. Используются b2–адреномиметики (фенотерол, формотерол), антихолинергические препараты (прежде всего ипратропия бромид), реже метилксантины. При назначении метилксантинов следует учитывать, что клиренс теофиллина широко варьирует и снижается с возрастом, при дисфункции печени, декомпенсации сердца, легочном сердце, лихорадке.
При появлении осложнений проводится симптоматическая терапия: длительная кислородотерапия при дыхательной недостаточности, антибиотики при бактериальных осложнениях, диуретики при застойной сердечной недостаточности и др.
Прогноз. Прогноз при экзогенном аллергическом альвеолите зависит от своевременности выявления заболевания. При остром и подостром течении экзогенного аллергического альвеолита изменения в легких обратимы, спустя несколько дней, недель или месяцев после прекращения контакта с антигеном симптомы заболевания полностью исчезают. При хронической форме экзогенного аллергического альвеолита прогноз во многих случаях неблагоприятен или по крайне мере сомнителен. Заболевание может прогрессировать даже после прекращения контакта с антигеном и трудно поддаваться лечению.
Профилактика. Профилактика экзогенного аллергического альвеолита основывается на совершенствовании технологических процессов (герметизация, механизация технологий, вынос пультов управления за пределы рабочих помещений, увлажнение воздуха и др.); качественном проведении предварительных (при поступлении на работу) профилактических медицинских осмотров согласно приказу МЗ и МП РФ РФ № 302н от 12.04.2011 г. «Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и порядка проведения предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда»; периодическом аллергологическом обследовании работающих.
Дополнительными медицинскими противопоказаниями к приему на работу в контакте с производственными веществами токсико–аллергического действия служат тотальные дистрофические и аллергические заболевания верхних дыхательных путей, хронические заболевания бронхолегочной системы, аллергические заболевания при работе с аллергенными аэрозолями, врожденные аномалии (пороки развития) органов дыхания и сердца.
Правило при определении трудоспособности больных экзогенным аллергическим альвеолитом: наличие заболевания является абсолютным противопоказанием к продолжению работы в контакте с причинным веществом. Больной признается стойко частично утратившим трудоспособность, стойко нетрудоспособным в своей профессии, нуждающимся в постоянном рациональном трудоустройстве, в медицинской и социальной реабилитации.
Список литературы
1. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е., Чучалин А.Г. Экзогенный аллергический альвеолит // Русский медицинский журнал. 2007. № 6. С. 20–32.
2. Артамонова В.Г. Баянов Э.И. Факторы риска и их роль в развитии заболеваний органов дыхания у работников современных птицефабрик // Медицина труда и промышленная экология. 2005. № 4.С. 6–12.
3. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. М.: Эксмо, 2008. 256 с.
4. Бабанов С.А., Косарева О.В., Осокин Д.О. Осложнения фармакотерапии. Гериатрическая фармакотерапия. Самара: Волга–Бизнес, 2011. 216 с.
5. Вознесенский, Н. К. Экзогенный фиброзирующий альвеолит от воздействия аэрозоля конденсата (дыма) оксида цинка // Вестник РАМН. 2004. № 3. С. 18–25.
6. Илькович М.М., Кокосов А.Н. Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей. СПб.: Нордмедиздат, 2005. 560 с.
7. Интерстициальные болезни легких /Под ред. Н.А. Мухина. М.: Литтерра, 2007. 434 с.
8. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. М.: ГЭОТАР–медиа, 2010. 368 с.
9. Пульмонология. Национальное руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР–медиа, 2009. 10. Степанов С.А. К вопросу о природе так называемой «зерновой лихорадки» // Казанский медицинский журнал. 1968. № 8. С. 8–13.
11. Степанов С.А., Величковский Б.Т. Пневмокониозы от пылей органического происхождения. Саратов, 1991. 167 с.
12. Черняк Б.А., Трофименко И.Н. Лекарственно–индуцированные поражения легких // Consilium Medicum. 2009. Т. 11. № 11. С. 16–21.
13. Campbell J.M. Acute symptoms following work with hay // Br Med J. 1932. Р. 143–144. 14. Hansell D.M., Wells A.U., Padley S.P., Muller N.L. Hypersensitivity pneumonitis: correlation of individual CT patterns with functional abnormalities // Radiology. 1996. Vol. 199 (1). Р. 123–128.
15. Hayakawa H. et al. A clinical study of idiopathic eosinophilic pneumonia. Chest. 1994. Vol. 105. Р. 1462.
16. Selman M.R, Chapela Raghu. Hypersensitivity pneumonitis: clinical manifestations, diagnostic and therapeutic strategies // Semin Respir Med. 1993. Vol. 14. Р. 353–364.