Ушкалова Е.А., Коровякова Э.А.
Лекарственные поражения печени (ЛПП) относятся к числу редких, но потенциально опасных для жизни нежелательных реакций (НР)1 на лекарственные средства (ЛС). Острые ЛПП могут вызывать более 1200 ЛС [1], угрожающие жизни гепатотоксические реакции описаны при применении не менее 64 аллопатических ЛС [2]. Наиболее часто ЛПП регистрируются при применении НПВП, антимикробных препаратов, ЛС, влияющих на ЦНС, иммуномодуляторов, а также растительных препаратов и БАДов [3–6]. Предполагают, что ЛПП возникают в среднем у одного из 5000–100 000 пациентов, однако их истинная частота остается неизвестной [4, 7].
Прогноз при ЛПП в большинстве случаев благоприятный, особенно при своевременной отмене препарата [8–10]. Однако, учитывая большой объем потребления ЛС населением, ЛПП вносят существенный вклад в структуру заболеваемости и смертности. Так, в США ЛПП, связанные с дозозависимой токсичностью парацетамола и идиосинкратическими реакциями на другие ЛС, обусловливают примерно 50% всех случаев острой печеночной недостаточности, 75% из которых приводят к трансплантации печени или летальному исходу [11]. По подсчетам, ЛПП являются в этой стране причиной 120 смертей в год [12]. В проспективном исследовании во Франции частота ЛПП составила 13, 9±2, 4 на 100 000 жителей, 12% пациентов с ЛПП были госпитализированы и 6% умерли [13]. Исходя из этих показателей, можно предположить, что ЛПП ежегодно возникают у 8000 французов и примерно у 500 из них приводят к летальному исходу. У 5–6% пациентов даже в случае своевременной отмены ЛС, вызвавшего гепатотоксическую реакцию, может развиваться хроническое заболевание печени [14].
К прогностически неблагоприятным симптомам относится желтуха [15–17]. Частота летальных исходов у больных с желтухой, по данным различных исследований, составляет в зависимости от ЛС, вызвавшего гепатотоксическую реакцию, от 9 до 50% [8–10].
Выявление гепатотоксичности лекарственных средств и регуляторные меры
Препараты с выраженной дозозависимой гепатотоксичностью выявляются уже на стадии предрегистрационных исследований и, как правило (за редким исключением, например, онкологические препараты), не поступают на рынок, поэтому подавляющее большинство ЛПП, регистрируемых в широкой медицинской практике, являются идиосинкратическими, т.е. развиваются у небольшого числа пациентов с генетической предрасположенностью [10]. Гепатотоксичность является основной причиной прекращения разработки новых перспективных в других отношениях препаратов [16], однако редкие ЛПП в подавляющем большинстве случаев выявить на предрегистрационной стадии не удается. Поскольку идиосинкратические ЛПП встречаются в среднем у одного из 10 000 пациентов, для выявления 1 случая в клиническом исследовании необходимо, чтобы число его участников было не меньше 30 000, т.е. примерно в 10 раз превышало среднее число участников исследований III фазы [15]. Кроме того, возможности предрегистрационных исследований в плане выявления ЛПП ограничены жесткими критериями включения/исключения и гомогенностью их участников.
После выхода препарата на фармацевтический рынок его начинает принимать значительно большее число пациентов, в том числе с сопутствующими заболеваниями и получающих сопутствующую терапию. Расширяются возрастные рамки и диапазон потребителей ЛС, а также диапазон доз препарата и продолжительности терапии. Все это способствует развитию НР, включая ЛПП.
На постмаркетинговом этапе существуют различные методы выявления нежелательных явлений (НЯ)2, однако наиболее распространенным из них является система сбора спонтанных сообщений. Согласно законодательствам разных стран, сообщения о НЯ могут носить обязательный или добровольный характер. Существуют определенные особенности и в отношении требований к тому, кто должен сообщать и о каких НЯ. Повсеместно сообщать о НЯ имеют право производители ЛС и врачи. В ряде стран разрешено также сообщать другим работникам сферы здравоохранения, например, медицинским сестрам и фармацевтам, а в некоторых (например, США) – и пациентам. Расширение круга сообщающих увеличивает количество информации о безопасности ЛС и позволяет быстрее сформировать сигнал о новой НР, однако качество информации при этом страдает. В свою очередь низкое качество информации может стать причиной формирования ложных сигналов.
Наряду с государственными системами фармаконадзора, существует международная система, которую координирует Сотрудничающий центр мониторинга безопасности ЛС ВОЗ в Упсале (Швеция). В базу данных этого центра (VigiBase) поступает информация о серьезных НЯ, зарегистрированных при применении ЛС во всем мире. В конце прошлого года число сообщений в этой базе превысило 7 млн, примерно половину из них составляют сообщения, поступившие из США.
Значительная роль в отслеживании информации по безопасности своей продукции принадлежит производителям ЛС. В большинстве стран при регистрации нового препарата и через определенные интервалы времени после его выхода на рынок производитель обязан предоставлять регуляторным органам периодически обновляемый Отчет по безопасности препарата (PSUR), в котором должен быть представлен анализ всей информации о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в отчетный период, их причинно–следственной связи с препаратом, факторах риска развития НР и мерах профилактики. PSUR и инструкция по применению препарата создаются на основе внутреннего документа компании – «Спецификация по безопасности медицинского продукта» (Company Core Safety Information, CCSI), в который в соответствии с международными требованиями вносится известная информация по безопасности ЛС, полученная из всех доступных источников (результаты клинических, фармакоэпидемиологических и экспериментальных исследований, спонтанные сообщения о НЯ, зарегистрированных в разных странах мира, публикации в научной литературе, данные патолого–анатомической и судебно–медицинской экспертизы, форумы медицинских работников и пациентов в Интернете и т.д.) [18].
Во всем мире необходимо сообщать о серьезных НЯ, к которым относятся: смерть, угрожающие жизни состояния; НЯ, явившиеся причиной госпитализации или ее удлинения, вызвавшие стойкую потерю трудоспособности, инвалидность или врожденную аномалию. В большинстве стран также отслеживается информация обо всех НР на новые лекарственные препараты. «Новым» препарат считается в первые 5 лет пребывания на рынке. Однако, по мнению одного из самых известных в мире специалистов по побочным эффектам ЛС Грехама Дьюкса, для полной оценки безопасности ЛС требуется в среднем 10 лет. Безусловно, помимо длительности пребывания препарата на рынке скорость выявления новых НР зависит от интенсивности его применения в медицинской практике.
Однако даже у самой широко применяемой в мире фармакологической группы – ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (силденафила, варденафила и тадалафила) редкий, ранее не известный, побочный эффект (потеря слуха) был выявлен в год, когда отмечалось 10–летие первого представителя этой группы – силденафила. Поэтому один из основных принципов рационального фармацевтического менеджмента и фармакотерапии – отдавать предпочтение наиболее хорошо изученным, в том числе при длительном и широком применении в реальной медицинской практике препаратам перед новыми ЛС. Отсутствие серьезных НР при применении препаратов, недавно вышедших на рынок или редко применяемых в практике, чаще свидетельствует не об их безопасности, а о недостаточной изученности.
Выявление НР и подтверждение причинно–следственной связи между их развитием и применением ЛС, является достаточно сложным процессом. Метод спонтанных сообщений имеет много недостатков, к которым, прежде всего, относится неадекватный уровень репортирования. В странах с хорошо развитой и длительно функционирующей системой фармаконадзора, например, США и Великобритании, сообщают не более чем о 6–10% серьезных НР [19–21], в большинстве других стран этот показатель значительно ниже. Наряду с «гипосообщаемостью» существует и прямо противоположный феномен – «гиперсообщаемость». Последнее особенно касается случаев, когда сообщающим лицом является потребитель ЛС. В некоторых случаях ЛС неоправданно подозреваются в качестве причины НР и в сообщениях специалистов здравоохранения («виновники по ассоциации») [Kaplowitz, 2001].
Во–первых, это связано с наличием у больного других причин, способных привести к развитию описанного в сообщении нежелательного симптома, например, сопутствующих заболеваний. Во–вторых, в подавляющем большинстве случаев НР регистрируются у пациентов, получающих не одно, а несколько ЛС, поэтому не всегда удается определить препарат, приведший к развитию НР. В–третьих, больные часто самостоятельно используют растительные средства и БАДы, о которых врач не знает или не придает значения. Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проведенных как за рубежом, так и в России, свидетельствуют о том, что работники здравоохранения рассматривают «натуральные» средства как наиболее безопасные и часто назначают их даже пациентам групп риска, например, беременным и детям. Между тем, эта группа веществ остается наиболее плохо изученной в плане безопасности, а результаты имеющихся исследований свидетельствуют, что травы, БАДы и другие «натуральные» средства могут вызывать серьезные НР, в том числе с летальными исходами [4, 6]. В–четвертых, НЯ может быть следствием неправильного применения препарата (превышение разовой и/или курсовой дозы, отсутствие коррекции доз у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью и т.д.). Кроме того, многие спонтанные сообщения не поддаются анализу в связи с недостатком содержащейся в них информации, в том числе о пациенте, применявшихся дозах ЛС, продолжительности лечения, датах начала приема и отмены подозреваемого препарата, сопутствующих ЛС и др.
В настоящее время для оценки ассоциаций между ЛС и НЯ, включая ЛПП, проводятся ретроспективные эпидемиологические исследования, основанные на анализе баз данных. Однако и эти исследования имеют ряд ограничений, включая выборку пациентов и качество собранной информации, а также сложности с учетом вмешивающихся факторов при ретроспективном дизайне [12]. Кроме того, в таких исследованиях, как правило, можно проследить ассоциацию с ЛПП лишь для широко применяемых ЛС.
Гипердиагностика ЛПП может быть обусловлена отсутствием специфических маркеров для их распознавания. Так как по клинической, биохимической и морфологической картине ЛПП в большинстве случаев не отличимы от аналогичных заболеваний другой этиологии (острый или хронический гепатит, острые или хронические холестатические нарушения, алкогольная болезнь печени и т.д.), их диагноз основывается преимущественно на предположениях лечащего врача. Проведенный в Англии анализ спонтанных сообщений о гепатотоксических реакциях показал, что примерно в половине случаев причинно–следственная связь с ЛС отсутствует [22]. С целью определения причинно–следственной связи ЛПП с препаратом разработано несколько шкал, среди которых наиболее широкое применение у производителей и регуляторных органов получила шкала RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method), основанная на оценке следующих критериев: время возникновения ЛПП, его клиническое течение, факторы риска, сопутствующие препараты, «нелекарственные» причины ЛПП, опубликованная информация о гепатотоксичности подозреваемого препарата и ответ на его повторное введение [23]. Однако целенаправленное исследование, проведенное Сетью лекарственных поражений печени (Drug–Induced Liver Injury Network), показало, что метод RUCAM не может рассматриваться в качестве надежного инструмента изучения ЛПП [24]. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют надежные методы определения причинно–следственной связи ЛПП с препаратом. Одним из наиболее важных критериев при определении причинно–следственной связи является возобновление НР при повторном введении препарата, однако повторное назначение ЛС после прекращения лечения связано с высоким риском, так как может привести к быстрому развитию более тяжелого рецидива ЛПП [24].
Предсказать возникновение идиосинкратической реакции на то или иное ЛС у конкретного пациента практически невозможно. В настоящее время проводятся активные исследования, направленные на определение факторов риска развития идиосинкратических ЛПП, и уже достигнуты определенные успехи в этом направлении. Например, показана корреляция между определенными генетическими факторами и риском гепатотоксичности при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, противотуберкулезных препаратов, антибиотиков пенициллинового ряда (амоксициллин/ клавуланат и флоксациллин) и ряда других [10]. Однако практического выхода результаты этих исследований пока не имеют как в связи с отсутствием доступных для рутинного применения фармакогенетических тестов, так и в связи с тем, что для развития идиосинкратической реакции в большинстве случаев, по–видимому, необходимо комплексное воздействие нескольких факторов, включая генетические и факторы окружающей среды. Например, флуклоксациллин–индуцированное поражение печени сильно коррелирует с наличием аллеля HLA–B*5701, но ЛПП при приеме этого препарата развивается только у одного из 500–1000 носителей этого аллеля [25]. Для изучения клинических, генетических, иммунологических и других факторов риска развития ЛПП в США создана упомянутая выше Сеть лекарственных поражений печени (Drug–Induced Liver Injury Network), ведущая проспективный регистр пациентов с доказанными ЛПП. В задачи этой организации также входит разработка более совершенных методов определения причинно–следственной связи между ЛС и ЛПП [26].
В настоящее время, при отсутствии вышеуказанных знаний и инструментов, регуляторным органам достаточно сложно принимать решения в отношении ЛС, при применении которых зарегистрированы случаи ЛПП. Гепатотоксичность в последние десятилетия является главным основанием для отзыва ЛС с фармацевтического рынка и внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению препаратов [2]. Например, в США в период с 1976 по 2005 г. 21% всех отозванных с рынка препаратов были отозваны именно в связи с гепатотоксичностью [27]. Однако отзыв с рынка препарата, который представляет опасность для небольшого числа людей, может привести к потере терапевтической опции для миллионов пациентов. При принятии такого решения регуляторным органам приходится тщательно взвешивать соотношение польза/риск, которое зависит не только от фармакологических свойств конкретного препарата, но и от наличия на рынке альтернативных ЛС с лучшим соотношением польза/риск.
В случае выявления высокого риска серьезных гепатотоксических реакций у ЛС, имеющих большое число терапевтических аналогов или применяемых для симптоматической терапии, решение об отзыве препарата с рынка принимается чаще. Однако и из этого правила есть существенные исключения. Несмотря на то, что препарат симптоматического действия – парацетамол – лидирует среди причин ЛПП, он не только продолжает оставаться на рынке, но и рассматривается в качестве препарата выбора для лечения боли и лихорадки. С одной стороны, это обусловлено тем, что гепатотоксические реакции на парацетамол развиваются преимущественно при передозировке или у лиц, злоупотребляющих алкоголем, в связи с чем их можно предупредить у значительной части пациентов, с другой стороны, – тем, что все альтернативные препараты также не лишены серьезных нежелательных эффектов, в том числе потенциально летальных (например, синдром Рейя и желудочно–кишечные кровотечения при применении ацетилсалициловой кислоты, агранулоцитоз при применении метамизола натрия). Для ЛС, применяемых для лечения угрожающих жизни заболеваний (злокачественных новообразований, тяжелых инфекций и т.д.), регуляторные органы допускают значительную большую степень риска. В частности, гепатотоксичность – распространенный побочный эффект противоопухолевых ЛС, особенно при применении высокодозных режимов терапии.
Первый представитель новой группы антибиотиков–кетолидов – телитромицин продолжает оставаться на фармацевтическом рынке, несмотря на то, что, по данным анализа спонтанных сообщений FDA, риск гепатотоксичности при его применении на 82% превышает таковой при применении других ЛС [28]. Один из самых широко используемых антибиотиков в мире – амоксициллина/клавуланат вызывает гепатотоксические реакции с частотой 17 на 100 000 назначений [27], а в случае использования длительных или повторных курсов лечения у лиц пожилого возраста – 1 на 1000 пациентов [29]. Он относительно часто вызывает желтуху (9, 91 случая на 100 000 назначений) [30] и лидирует среди антибиотиков в качестве причины госпитализаций, связанных с ЛПП [9]. Однако польза от применения этих антибиотиков для населения в целом продолжает превышать риск для отдельных пациентов. В этих случаях задачей регуляторных органов является внесение соответствующих предостережений в инструкцию по медицинскому применению препарата, позволяющих врачам соблюдать бдительность в отношении потенциальных ЛПП и более рационально применять соответствующие ЛС с учетом известных факторов риска [31].
В частности, максимальная суточная доза клавулановой кислоты, преимущественно обусловливающей гепатотоксичность амоксициллина/клавуланата (риск при применении амоксициллина в 5–9 раз ниже), ограничена для взрослых и детей старше 12 лет 600 мг/сут, для детей до 12 лет – 10 мг/кг массы тела [32]. Высокий риск развития ЛПП при применении телитромицина привел к необходимости ограничить показания к применению данного препарата случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к другим антибиотикам. В то же время острый бактериальный синусит и обострения хронического бронхита исключены из показаний к его применению, так как для лечения вышеупомянутых инфекций у телитромицина существуют более безопасные альтернативы.
В июле 2010 г. FDA опубликовало список из 13 ЛС, применение которых, по данным спонтанных сообщений, ассоциировалось с риском развития серьезных нежелательных явлений. В этот список было включено 2 антибиотика–макролида – азитромицин и кларитромицин, при лечении которыми сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности [33]. В сопроводительном письме к списку указывалось, что наличие в нем препарата не означает, что подозреваемый риск установлен. В нем также подчеркивалось, что врачи не должны прекращать назначать эти препараты, а пациентам следует продолжать их прием. Тем не менее, этот список и внесение FDA предостережения о гепатотоксичности в инструкцию по медицинскому применению не зарегистрированного в РФ препарата Zmax (азитромицин с медленным высвобождением действующего вещества, 2 г) привлекло повышенное внимание российских врачей и даже потребовало специальных разъяснений со стороны директора НИИ антимикробной химиотерапии проф. Р.С. Козлова [34]. Вопрос о гепатотоксичности макролидов продолжает активно дискутироваться, в связи с чем хотелось бы более подробно остановиться на данной проблеме.
Макролиды
Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3, 6 случая на 100 тыс. пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительное применение может увеличивать риск развития дисфункции печени. При применении макролидов, как и для подавляющего большинства ЛС других групп, возможно развитие идиосинкратических ЛПП. Предостережение о возможности развития дисфункции печени внесено в инструкцию по медицинскому применению практически всех препаратов данной группы.
Двумя главными факторами риска развития ЛПП, обусловленных собственной гепатотоксичностью, являются доза (разовая и курсовая) и способность препарата образовывать реактивные токсичные метаболиты [2, 9, 10, 36]. Метаболиты ЛС играют важную роль и в развитии идиосинкратических ЛПП. Значение метаболизма в механизме гепатотоксичности было недавно продемонстрировано в исследовании, проанализировавшем риск ЛПП при применении 207 наиболее часто назначаемых в США пероральных ЛС [37]. Оказалось, что ЛС, которые более чем на 50% метаболизируются в печени, достоверно чаще ассоциируются с повышением уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, печеночной недостаточностью, трансплантацией печени и летальными исходами, чем ЛС с менее интенсивным метаболизмом. При использовании 12 ЛС, не метаболизи
Изучение механизма образования метаболитов рассматривается в настоящее время в качестве основного вопроса в профилактике гепатотоксичности при разработке новых ЛС [2]. Уже есть данные о взаимосвязи между изоферментами цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП. Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [38, 39]. С этой точки зрения макролиды, в метаболизме которых преимущественно участвует CYP3A4, сопряжены с меньшим риском гепатотоксичности, чем, например, антикоагулянты непрямого действия, некоторые НПВП, антиэпилептические препараты и другие ЛС, метаболизирующиеся другими изоферментами цитохрома P450.
В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на 3 основные группы:
1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и кларитромицин);
2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин);
3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [40].
Препараты первой группы метаболизируются с участием CYP3A4 и посредством N–деметилирования образуют реактивные нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты третьей группы не образуют комплексы с цитохромом, а препараты второй группы занимают промежуточное положение между ними. Риск гепатотоксичности в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина [35].
Азитромицин имеет существенные преимущества перед другими макролидами и с точки зрения кумулятивной дозы. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина – 7000–10 000 мг, джозамицина – 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина – 1500 мг.
Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье C.Y. Chang и T.D. Schiano приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике [41]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска [42–45]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [46].
В базе данных спонтанных сообщений о НЯ FDA (AERS) у больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых азитромицин применяли совместно с потенциально гепатотоксичными препаратами (парацетамолом и/или НПВП) [47]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила <0, 01 случая на 100 000 назначений (<1 случая на 10 000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [48]. При анализе этой базы выявлено лишь 2 макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет – эритромицин и джозамицин.
На сайте FDA (http://www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) расположен документ, также посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговый период НЯ при применении азитромицина у детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. Этот документ цитируется в статье «Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь?» [49], однако в ней не приводится его детальный анализ, в связи с чем риск серьезных НЯ при применении азитромицина кажется внушительным.
В документе FDA указывается, что за период с октября 2008 по октябрь 2009 г. в базу данных AERS из всех стран мира поступило 526 сообщений (включая дубликаты) о НЯ на азитромицин, в том числе 464 сообщения о серьезных НЯ, из них 43 – с летальными исходами. В 49 случаях сообщалось о НЯ у детей и подростков в возрасте до 17 лет, в 126 – у лиц неизвестного возраста (не указан в сообщении), в остальных – у взрослых. Поскольку данный документ был посвящен безопасности препарата в педиатрии, далее приводится подробный анализ сообщений именно у этой категории пациентов, однако он наглядно демонстрирует недостатки данного метода, о которых говорилось выше, и необходимость критического подхода к оценке общего числа сообщений.
Среди извещений о НЯ в педиатрии после удаления дубликатов осталось 8 сообщений на Zmax и 43 – на азитромицин в целом. Информация о НЯ, потенциально связанных с применением изучаемого препарата, содержалась лишь в пяти из 8 сообщений на Zmax. Из 43 сообщений на действующее вещество азитромицин 11 были исключены в связи с тем, что описанные в них НЯ или не были связаны с применением данного препарата, или были одновременно несерьезными и ожидаемыми (внесенными в инструкцию по медицинскому применению). В итоге, дальнейшему анализу подверглись 37 сообщений, в том числе одно – с летальным исходом и 3 случая серьезных ЛПП, в одном из которых понадобилась трансплантация печени. Летальный исход наступил вследствие удушья у 15–месячной эфиопской девочки, к которой медицинские работники применили силу с целью заставить ее принять препарат. Из 3 случаев ЛПП доказать причинно–следственную связь с азитромицином не удалось ни в одном, так как у всех пациентов имелись другие потенциальные этиологические факторы, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.
По поводу кларитромицина в письме FDA говорится, что постмаркетинговый мониторинг безопасности выявил нечастые случаи (иногда тяжелые) дисфункции печени, включая холестатический гепатит с или без развития желтухи [33]. В большинстве случаев ЛПП носили обратимый характер. Кроме того, сообщалось о редких, в том числе фатальных, случаях печеночной недостаточности у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, принимавших сопутствующие ЛС.
Следует отметить, что в этой информации не содержится каких–то новых сведений. Предостережение о возможности развития всех ЛПП, перечисленных в письме FDA, включая желтуху и редкие случаи печеночной недостаточности и смертельного исхода, включено в инструкцию по применению оригинального препарата кларитромицина, который в России зарегистрирован под торговым наименованием Клацид.
По литературным данным, кларитромицин обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по–видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [50, 51]. В частности, в британском популяционном исследовании типа «случай–контроль» скорректированное отношение шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина составило 6, 1; эритромицина – 5, 3 [52]. Расчетная частота гепатотоксичности кларитромицина на 100 000 назначений, по данным австрийских экспертов, составляет 3, 8; эритромицина – 3, 6 [27]. У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз кларитромицина может развиваться обратимый холестатический гепатит [50]. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий, а также исходных заболеваний печени [53]. В целом прогноз при ЛПП, вызванных эритромицином и кларитромицином, хороший, однако описаны единичные случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами [50, 51, 53, 54].
Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их применении также описаны ЛПП, включая серьезные [55–57].
Таким образом, имеющиеся данные не позволяют предположить повышение частоты развития гепатотоксических реакций под влиянием макролидов, включая азитромицин и кларитромицин. При использовании последних препаратов не описано каких–либо ранее не известных побочных эффектов со стороны печени, которые не были бы внесены в инструкцию по их применению, и требовали бы дополнительных регуляторных мер. Учитывая лучшую изученность этих препаратов, являющихся самыми широко используемыми макролидами в мире, с позиций рациональной фармакотерапии они продолжают оставаться препаратами выбора в своей группе.
1 Нежелательная реакция (НР) – неблагоприятная реакция, связанная с применением ЛС, используемого в рекомендованных дозах для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций.
2 Нежелательное явление (НЯ) – любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения ЛС/ исследуемого продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно–следственной связи с его применением.
Список литературы
1. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M.C., et al. Drug–induced hepatotoxicity: clinical and biochemical features of 26 patients and a review of the literature. // Recenti Prog. Med. – 2011. Vol. Jun;102(6):.– P. 253–260.
2. Giri S., Nieber K., Bader A. Hepatotoxicity and hepatic metabolism of available drugs: current problems and possible solutions in preclinical stages. // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. –2010.– Aug;Vol. 6(8):.– P. 895–917.
3. Ghabril M., Chalasani N., Bjornsson E. Drug–induced liver injury: a clinical update. // Curr. Opin. Gastroenterol.– 2010.– May;Vol. 26(3):.– P. 222–226.
4. Bell L.N., Chalasani N. Epidemiology of Idiosyncratic Drug–Induced Liver Injury. // Semin. Liver. Dis. – 2009;.– Vol. 29(4):.– P. 337–347.
5. Robles M., Toscano E., Cotta J, . et al. Antibiotic–induced liver toxicity: mechanisms, clinical features and causality assessment. // Curr. Drug. Saf. – 2010. Jul– Vol. 2;5(3):.– P.212–222.
6. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Drug induced hepatotoxicity: data from the Serbian pharmacovigilance database. // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. – 2011.– Apr;Vol. 20(4):.– P. 416–423.
7. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. // Semin. Liver. Dis. – 2002;.– Vol. 22:.– P.145–155.
8. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug–induced liver disease. // Hepatology. – 2005;.– Vol. 42:.– P. 481–489.
9. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C., et al. Drug–induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10–year period. // Gastroenterology. –2005;.Vol. 129:.– P. 512–521.
10. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L., et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug–induced liver injury in the United States. // Gastroenterology.– 2008.– Vol. ;135:1924–1934.– P. e1921–1924.
11. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V., et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. // Ann. Intern. Med.– 2002;.– Vol. 137:.– P. 947–954.
12. Lee W.M., Senior J.R. Recognizing drug–induced liver injury: current problems, possible solutions. // Toxicol. Pathol.– 2005;.– Vol. 33(1):.– P.155–164.
13. Sgro C., Clinard F., Ouazir K, . et al. Incidence of drug–induced hepatic injuries: a French population–based study //. Hepatology.– 2002;.– Vol. 36:.– P. 451–455.
14. Hussaini S.H., Farrington E.A. Idiosyncratic drug–induced liver injury: an overview. // Expert. Opin. Drug. Saf.– 2007.– Nov;Vol. 6(6):.– P. 673–684.
15. Lee W.M. Drug–Induced Hepatotoxicity. // N. Engl. J. Med. – 2003;.– Vol. 349:.– P. 474–485.
16. Navarro V.J., Senior J.R. Drug–related hepatotoxicity. // N. Engl. J. Med.– 2006;.– Vol. 354(7):.– P. 731–739.
17. Li B., Wang Z., Fang J.J., Xu CY, Chen WX. et al. Evaluation of prognostic markers in severe drug–induced liver disease// . World. J. Gastroenterol. – 2007;.– Vol. 13:.– P. 628–632.
18. Юргель Н.В. и др. Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств в компаниях– производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений. – Москва., 2009. http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1297630679.43081–2828.pdf
19. Scott H.D., Rosenbaum S.E., Waters W.J., et al. Rhode Island physicians’ recognition and reporting of adverse drug reactions //. R. I. Med J.– 1987;.– Vol. 70:.– P.311–316.
20. Rogers A.S., Israel E., Smith C.R. Physician knowledge, attitudes, and behavior related to reporting adverse drug events //. Arch. Intern. Med.– 1988;.–Vol. 148:.– P.1589–1592.
21. Smith C.C., Bennett P.M., Pearce H.M., Harrison PI, Reynolds DJ, Aronson JK, Grahame–Smith et al. DG. Adverse drug reactions in a hospital general medical unit meriting notifi cation to the Committee on Safety of Medicines //. Br. J. Clin. Pharmacol. – 1996;.– Vol. 42:.– P. 423–429.
22. Aithal G.P., Rawlins M.D., Day Ch.–P. Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region. // BMJ.– 1999;.– Vol. 319:.– P.1541.
23. Danan G., Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs. I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug–induced liver injuries. // J. Clin. Epidemiol. – 1993;.– Vol. 46:.– P.1323–1330.
24. Rochon J., Protiva P., Seeff L.B., et al. Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug–induced liver injury. // Hepatology. – 2008.– Vol. Oct;48(4):.– P. 1175–1183.
25. Daly A.K., Donaldson P.T., Bhatnagar P, . et al. HLA–B*5701 genotype is a major determinant of drug–induced liver injury due to flucloxacillin. // Nat. Genet.– 2009;.– Vol. 41:.– P. 816–821.
26. Fontana R.J., Watkins P.B., Bonkovsky H.L., et al. Drug–Induced Liver Injury Network (DILIN) prospective study: rationale, design and conduct. // Drug. Saf.– 2009;. – Vol. 32(1):.– P. 55–68.
27. Leitner J.M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicity of antibacterials: Pathomechanisms and clinical. // Infection.– 2010;.– Vol. 38:.– P. 3–11.
28. Dore D.D., DiBello J.R., Lapane K.L. Telithromycin use and spontaneous reports of hepatotoxicity // . Drug. Saf. – 2007;.– Vol. 30:.– P. 697–703.
29. Garcia Rodriguez L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. //Arch. Intern. Med. – 1996;.– Vol. 156:.– P. 1327–1332.
30. Hussaini S.H., O’Brien C.S., Despott E.J., et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug–induced jaundice in southwest England. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.– 2007;.– Vol. 19:.– P.15–20.
31. O’Connor N.R. FDA boxed warnings: how to prescribe drugs safely. // Am. Fam. Physician.– 2010.– FebVol. 1;81(3).– P. :298–303.
32. Амоксициллин/клавуланат. ТКФС. www.regmed.ru.
33. Lowes R. 13 Drugs on Latest FDA List for Safety Monitoring. http://www.medscape.com/viewarticle/724545.
34. Ответ директора НИИ антимикробной химиотерапии Р.С.Козлова на публикацию новости от 7 июня 2011 года. http://www.rlsnet.ru/news_1060.htm
35. Periti P., Mazzei T., Mini E., et al. Adverse effects of macrolide antibacterials. // Drug. Saf., –1993, .– Vol. 9.– P.: 346–364.
36. Leung L., Kalgutkar A.S., Obach R.S. Metabolic activation in drug–induced liver injury. // Drug. Metab. Rev. – 2012.– Feb;Vol. 44(1):.– P.18–33.
37. Lammert C., Einarsson S., Saha C., et al. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug–induced liver injury: search for signals. // Hepatology. – 2008;.– Vol. 47:. –P. 2003–2009.
38. Lammert C., Niklasson A., Bjornsson E, . et al. Oral medications with significant hepatic metabolism are at higher risk for hepatic adverse events. // Hepatology.– 2010;.– Vol. 51:.– P. 615–620.
39. Ballet F. Back to basics for idiosyncratic drug–induced liver injury: dose and metabolism make the poison. // Gastroenterol. Clin. Biol. – 2010. – Aug–Sep;Vol. 34(6–7):.– P. 348–350.
40. Zhou Q., Yan X.F., et al. Rational prescription of drugs within similar therapeutic or structural class for gastrointestinal disease treatment: drug metabolism and its related interactions. // World. J. Gastroenterol. – 2007.– NovVol. 14;13(42):.– P.5618–5628.
41. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity. // Aliment. Pharmacol. Ther. –2007.– MayVol. 15;25(10):.– P.1135–1151.
42. Longo G., Valenti C., Gandini G., et al. Azithromycin–induced intrahepatic cholestasis. // Am. J. Med. – 1997;.– Vol. 102:.– P. 217–218.
43. Cascaval R.I., Lancaster D.J. Hypersensitivity syndrome associated with azithromycin. // Am. J. Med. – 2001;.– Vol.110:.– P.330–331.
44. Chandrupatla S., Demetris A.J., Rabinovitz M. Azithromycin–induced intrahepatic cholestasis .// Dig Dis Sci. – 2002;.– Vol. 47:.– P. 2186–2188.
45. Lockwood A.M., Cole S., Rabinovich M. Azithromycin–induced liver injury. // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2010;.– Vol. 67:.– P.810–814.
46. Principi N., Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients. // Drug. Saf.– 1999;.– Vol. 20:.– P. 25–41.
47. FDA, July, 8, 2000. PID# D000539. Drug: Azithromycin. Reaction: Hepatic necrosis/hepatic failure. http://www.docstoc.com/docs/76282324/Date–January–To–Lisa–Mathis–MD–Associate– Director/.
48. Ferrajolo C., Capuano A., Verhamme K.M., et al. Drug–induced hepatic injury in children: a case/non–case study of suspected adverse drug reactions in VigiBase. // Br. J. Clin. Pharmacol. –2010.– Nov;Vol. 70(5):.– P.721–728.
49. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? // РМЖ.– 2011 г, .– тТ.ом 19, № 18, .– с.С. 1118–1121.
50. Brown B.A., Wallace R.J., Jr, Griffith D.E., et al. Clarithromycin–induced hepatotoxicity. .// Clin. Infect. Dis.– 1995.– Vol. ;20:.– P.1073–1074.
51. Christopher K., Hyatt P.A., Horkan C., Yodice P.C. Clarithromycin use preceding fulminant hepatic failure. // Am. J. Gastroenterol.– 2002;.– Vol. 97:.– P.489–490
52. de Abajo F.J., Montero D., Madurga M., et al. Acute and clinically relevant drug–induced liver injury: a population based case–control study. // Br. J. Clin. Pharmacol.– 2004;.– Vol. 58:.– P.71–80.
53. 54. Masia M., Gutierrez F., Jimeno A, . et al. Fulminant hepatitis and fatal toxic epidermal necrolysis (Lyell disease) coincident with clarithromycin administration in an alcoholic patient receiving disulfiram therapy. // Arch. Intern. Med. – 2002. Feb– Vol. 25;162(4):.– P.474–476.
54. Tarantino G., Conca P., Basile V., et al. A prospective study of acute drug–induced liver injury in patients suffering from nonalcoholic fatty liver disease. // Hepatol. Res.– 2007;.– Vol. 37:.– P. 410–415.
55. Thevenot T., Mathurin P., Martinez F, . et al. Acute hepatitis during hypersensitivity syndrome due to midecamycin //. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.– 1997.– Dec;Vol. 9(12):.– P. 1249–1250.
56. 57. See A., Weiffenbach E., Bouvry M. [Cholestasis during josamycin treatment]. // Rev. Med. Interne. –1986.– May;Vol. 7(3):.– P.309–310.
57. Hussein R., El–Halabi M., Ghaith O., Severe hepatotoxicity associated with the combination of spiramycin plus metronidazole//. Arab. J. Gastroenterol.– 2011.– Mar;Vol. 12(1):.– P.44–47.