Фармакодинамические и фармакокинетические особенности
Химическаяструктура циталопрама, производного бициклического изобензофурана, не имеет аналогов среди других антидепрессантов. Мощный и наиболее селективный из всехимеющихся в настоящее время СИОЗС циталопрам практически не оказывает влияния на обратный захват норадреналина, дофамина и ГАМК, а также на рецепторы другихнейромедиаторов. Поскольку основные метаболиты циталопрама обладают такой же селективностью и обнаруживаются в плазме крови в невысоких концентрациях, онипрактически не влияют на биохимическую активность циталопрама [22, 23, 27, 28]. Слабый аффинитет циталопрама к другим рецепторам(гистаминовым, ацетилхолиновым, дофаминовым, альфа-адренорецепторам и др.) и ферментативным системам отличает этот препарат от ТЦА и, в несколько меньшейстепени, от других СИОЗС [25]. Эта особенность объясняет, почему рассматриваемый антидепрессант практически не вызывает антихолинергических икардиотоксических побочных эффектов, свойственных ТЦА [23]. Результаты исследования фармакокинетики циталопрама у 8здоровых испытуемых в возрасте от 23 до 34 лет демонстрируют, что антидепрессант абсорбируется быстро и почти полностью, независимо от приемапищи. Высокая биодоступность (в среднем 80%) циталопрама свидетельствует о том, что метаболизм первого прохода у препарата ограничен. После перорального приемабольными 50 мг антидепрессанта его максимальная концентрация в плазме крови достигалась уже через 2–4 ч. У большинства пациентов при регулярном пероральномприеме препарата его стабильная концентрация в плазме крови устанавливалась в пределах 1–2 нед. Эта концентрация была линейно связана с используемой дозировкой[27, 32]. Такая прямая зависимость уменьшает риск потенциально возможных непропорциональных изменений свойств антидепрессанта, связанных с колебаниямиего концентрации, которые в свою очередь могут быть обусловлены ингибированием обратного захвата серотонина или взаимодействием со специфическими ферментами –цитохромами P-450 (ЦТХ) [33].
Эффективность у пожилых пациентов
Хотя данные об эффективности циталопрама и других СИОЗС при лечении депрессии и другихэмоциональных расстройств у молодых пациентов весьма обширны, сведения о клинической активности этих антидепрессантов у пожилых ограничены [34]. Вскандинавском исследовании Nyth и Gottfries [35], выполненном в 1990 г., исследователи использовали комбинированную методику (двойную слепую и открытую),чтобы сравнить результаты лечения циталопрамом и плацебо симптомов деменции у пожилых больных. Это исследование не разрабатывалось специально для оценкиэффективности СИОЗС при депрессии, но результаты первоначального тестирования пациентов с помощь шкалы оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS)показывают, что у большинства из обследованных отмечались симптомы легкой депрессии. Изучалась эффективность лечения 89 больных (средний возраст 77,6года) болезнью Альцгеймера среднетяжелого течения, старческой деменцией альцгеймеровского типа или сосудистой деменцией. Пациентов с тяжелой деменциейв исследование не включали. Тяжесть психической патологии оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI), а выраженность симптомов ухудшенияили улучшения состояния – посредством Гериатрической оценочной шкалы Gottfries-Brane-Steen (GBS) и MADRS. В целом результаты свидетельствуют о том,что после 4-недельного курса лечения пациентов с болезнью Альцгеймера или старческой деменцией альцгеймеровского типа циталопрам (n=31) оказалсязначительно эффективнее плацебо (n=45), способствуя редукции пониженного настроения (р<0,01) и других эмоциональных расстройств (эмоциональнаятупость, спутанность, раздражительность, тревога, страх-паника, беспокойство). У пациентов с сосудистой деменцией (n=13) значимого улучшения зафиксировано небыло. В 1992 г. Nyth и соавт. [36] сравнили эффективность циталопрама в дозах 20 и 30 мг в день с плацебо при лечении эмоциональныхрасстройств у пациентов с клиническим диагнозом депрессии, возраст которых колебался в пределах от 65 до 91 года. В этом 6-недельном многоцентровомисследовании, выполненном в Скандинавии двойным слепым методом, 98 (74%) из 133 пациентов страдали большой депрессией, а 29 (22%) – еще и деменцией. Улучшениена фоне циталопрама (n=88) было более выраженным, чем в группе сравнения (n=45). Различия по среднему общему баллу шкалы депрессий Гамильтона (HDRS) истепени его редукции было статистически значимым (р<0,05 и р<0,01 соответственно). Доля респондеров (по MADRS) среди лечившихся антидепрессантоми плацебо составляла 53 и 28% соответственно (р<0,05). Согласно оценкам CGI у 60% больных, принимавших циталопрам, состояние улучшилось "оченьзначительно" или "значительно". Тот же показатель среди больных, принимавших плацебо, составил лишь 24% (р<0,001). Изменения по шкале GBS вподгруппе больных с сопутствующей деменцией свидетельствовали о том, что улучшались также некоторые интеллектуальные и эмоциональные функции, напримерориентация во времени, кратковременная память. Уменьшалась также выраженность тревоги и страха-паники. На основании обзора этих двух исследований Gottfries и соавт. [37] пришли к заключению, что использование циталопрама может быть полезно прилечении не только депрессий, но иных эмоциональных расстройств.
Эффективность при постинсультной депрессии
Эффективность ибезопасность циталопрама при лечении 66 пациентов с постинсультной депрессией изучали в ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования,выполненного двойным слепым методом [38]. Средний возраст 33 обследованных пациентов, получавших циталопрам, составлял 68 лет, получавших плацебо (n=33) –66 лет. Для включения в исследование был использован общий балл по HDRSЋ13. Значимо большее улучшение (р<0,05) по HDRS было отмечено у пациентов,которые получали циталопрам (от 10 до 40 мг ежедневно). Эффективность оценивали по изменению первоначальной суммы баллов по HDRS [39]. Побочных эффектов было очень мало, все они отличались легкостью и преходящим характером. Тошноту и рвоту наблюдали чаще в течение 1-йнедели лечения в группе принимавших циталопрам (р<0,05). Не наблюдали седативного эффекта или спутанности. Исследователи пришли к заключению, чтоциталопрам – эффективный препарат для лечения постинсультной депрессии, особенно если депрессивное состояние начинается более чем через 8 нед послеинсульта, когда спонтанное выздоровление маловероятно. Терапия циталопрамом легко переносится пациентами.
Эффективность при эмоциональных и поведенческих осложнениях деменции
Данные ограниченного числа источников свидетельствуют о том, что циталопрам оказывает благоприятное воздействие на такие наблюдающиеся в пожилом возрасте нарушенияповедения, как расторможенность, ажитация, враждебность, спутанность, а также тревога. Как обсуждалось ранее в исследовании Nyth и Gottfries [35], циталопрам взначительной мере способствует редукции нарушений поведения у пожилых пациентов со среднетяжелой деменцией. В исследовании Nyth и соавт. [36] также полученыданные, свидетельствующие о том, что у пожилых пациентов с деменцией и клинически установленным диагнозом депрессии, лечившихся циталопрамом, отмеченазначимая редукция тревоги и страха-паники, документируемая по шкале GBS (р<0,01, парный t-тест). Данные открытого 12-месячного исследования, выполненного в Швеции, также свидетельствуют о том, что рассматриваемый антидепрессантэффективен при лечении эмоциональных нарушений, манифестирующих в пожилом возрасте [40]. Эти результаты были получены в ходе обследования 123 пациентов(средний возраст 78 лет), 76% из которых на момент включения в выборку страдали деменцией с такими сопутствующими "эмоциональными симптомами", какпониженное настроение и раздражительность (по GBS). Циталопрам привел к значимому клиническому улучшению у 60% пациентов, включая положительный эффектв отношении депрессии и раздражительности после 1 мес лечения, тревоги и страха-паники – после 3 мес. Циталопрам не оказывал влияния на познавательныефункции. Эффективность циталопрама при лечении поведенческих осложнений деменции изучали также у 16 стационарных больных в возрасте 60–99лет (средний возраст 77,6 года) [41]. Пациенты, участвовавшие в этом открытом пилотном исследовании, обнаруживали признаки выраженной ажитации и тяжелыепсихотические симптомы. Завершили 17-дневный курс терапии 13 больных. Ажитация уменьшилась на 44,7%, а враждебность – на 52,5%.
Переносимость и безопасность
Степень переносимости циталопрама определялась с помощью интегрированной базы данных,включающей сведения о 3107 пациентах из 24 клинических исследований [42]. Большая часть побочных эффектов, отмеченных в ходе контролируемых клиническихиспытаний циталопрама, связана с пищеварительной (например, тошнота) или нервной (например, тремор) системой [43]. В ходе 2-й и 3-й фазы исследованияантидепрессанта установлено, что из всех побочных эффектов лишь частота возникновения тошноты, сухости во рту, сонливости, дрожи и потливости превышаласоответствующие показатели у больных, получавших плацебо. Кроме того, превышение распространенности любых неблагоприятных явлений, наблюдавшихся нафоне приема циталопрама, над частотой тех же событий, связанных с плацебо, ни в одном из случаев не превосходило 10%. Хотя профиль неблагоприятных явлений быланалогичным у пожилых и молодых пациентов, включенных в исследование, их частота была ниже в старшей возрастной группе [33, 44]. Безопасность и переносимость циталопрама у пожилых больных подтверждена в нескольких меньших по объему исследованиях. В скандинавскомисследовании, продолжавшемся 6 нед, приняли участие 149 пациентов. Лишь 37% из тех, кто получил циталопрам, сообщили о неблагоприятных явлениях. Среди тех,кто принимал плацебо, этот показатель составил 25% [37]. В ходе метанализа данных о 325 пациентах (в возрасте от 19 до 94 лет), длительно (от 8 до 296нед) лечившихся циталопрамом, установлено, что распространенность побочных эффектов (которые были по большей части легкими) составляет лишь 4% или дажениже. Причем чаще всего отмечены такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, расстройства сна, головная боль и тремор [45]. У большинства пациентов (53%) израссмотренного ранее исследования вообще не наблюдали каких-либо побочных эффектов [41]. В тех же случаях, когда они были отмечены, степень ихвыраженности в 69% оценивали как легкую, в 20% – как среднетяжелую и лишь в 11% – как тяжелую. Очень мало пациентов при этом выбыло из исследования из-занепереносимости циталопрама
Воздействие на познавательные и психомоторные функции
В исследовании,выполненном двойным слепым, перекрестным методом, сравнивали воздействие циталопрама, амитриптилина и плацебо на психомоторные функции 36 здоровыхиспытуемых [47]. На основании результатов батареи электроэнцефалографических, психологических, субъективных и клинических тестов исследователи пришли кзаключению, что циталопрам практически не оказывает воздействия на познавательные и психомоторные функции, его седативные свойства минимальны, аосновные побочные эффекты – тошнота, утрата аппетита и бессонница. Напротив, амитриптилин влиял на психомоторные функции значительно сильнее. Представленные данные подтверждаются результатами недавнего исследования, проведенного рандомизированным, двойным слепым,плацебо-контролируемым, перекрестным методом. В этой работе сравнивали воздействие циталопрама и трициклического антидепрессанта дотиепина на познавательные ипсихомоторные функции 14 здоровых добровольцев [48]. Испытуемых оценивали с помощью батареи психометрических тестов перед и после назначения циталопрама(10, 20 или 40 мг 1 раз ежедневно), дотиепина (ежедневно однократно 75 мг) и плацебо. Циталопрам улучшал познавательные функции (что документировалосьповышением критического порога теста "мерцания-слияния"), не влиял на психомоторные функции и не оказывал седативного эффекта. Напротив, дотиепин взначительной мере ухудшал результаты большинства психометрических тестов, включая критический порог теста "мерцания-слияния". Nyth и соавт. [36] в своем исследовании циталопрама у пожилых пациентов с депрессией обнаружили, что антидепрессант действительно улучшаетразличные аспекты познавательных функций в подгруппе больных деменцией.
Безопасность при лечении депрессий у больных сердечно-сосудистой патологией
Наличие депрессий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) влечет за собой дополнительныйриск прогрессирования заболевания и смертности. Вплоть до настоящего времени врачи часто не назначают антидепрессантов из-за опасений, связанных с возможнойкардиотоксичностью препаратов [39, 49]. Хотя СИОЗС могут ассоциироваться с аритмиями сердца, распространенность неблагоприятных явлений со сторонысердечно-сосудистой системы очень небольшая – менее чем в 0,0003% случаев [35]. Ортостатическая гипотензия – один из наиболее значимыхпобочных эффектов ТЦА. В одном из исследований сравнивали способность циталопрама и кломипрамина вызывать это явление. На фоне приема кломипрамина(n=17) наблюдали значимое снижение систолического артериального давления (АД), которое оставалось стабильным при приеме циталопрама (n=15) [50]. Автор пришелк заключению, что циталопрам может быть полезен при лечении депрессий у пожилых пациентов, особенно страдающих ИБС. Эксперты изучили более чем 6500 записей электрокардиограмм (ЭКГ) 1700 пациентов, хранящихся в базе данных [20]. Возраст одной трети этихбольных превышал 60 лет, у 277 отмечена предшествующая кардиальная патология, 97 получали на момент обследования или незадолго до этого сопутствующеелечение, включавшее медикаментозные средства, которые сами по себе могли вызывать нарушения ритма сердца. Изучение ЭКГ показало, что циталопрам неприводит к каким-либо значимым изменениям ЭКГ, включая интервал Q–T. Единственное исключение – небольшое и клинически незначимое уменьшение числасердечных сокращений (на 5–9 ударов в минуту) в начале терапии у небольшого числа больных [20]. Многолетний опыт применения циталопрама подтверждает данныеранних исследований об отсутствии у антидепрессанта кардиотоксичности [33].
Безопасность при лечении депрессий у пациентов с нарушениями функции печени
Циталопрам не приводит к возникновению патологии печени. В первоначальных клинических исследованиях сообщалось лишь о преходящих и единичных изменениях влабораторных показателях, а постмаркетинговые наблюдения не обнаружили у рассматриваемого антидепрессанта какой-либо гепатотоксичности [33]. Тем неменее, поскольку циталопрам частично метаболизируется в печени, рекомендуется уменьшить дозу препарата у больных с нарушенными функциямипечени.
Безопасность при передозировке
Самоубийства наблюдаются среди лиц пожилого возраста чаще, чем в любой другой возрастнойгруппе. Причем самая высокая частота суицидов отмечается среди мужчин 85 лет и старше. Доля таких лиц среди всех, покончивших жизнь самоубийством, составляет23% [14, 19]. Согласно Yesavage [51], проблема настолько серьезна, что можно даже говорить об эпидемии. Поскольку у пациентов с депрессией риск самоубийствазначительно повышен, низкая токсичность при передозировке может оказаться важным свойством любого антидепрессанта, особенно того, который назначаютпожилым больным. Циталопрам продемонстрировал низкую токсичность в эксперименте на животных, и это свойство подтверждается благоприятным исходом тех случаев,когда несколько пациентов передозировали рассматриваемый антидепрессант. В одном сообщении указывалось, что больной принял 2000 мг циталопрама (доза, в100 раз превышающая обычную суточную), после чего развилась кома. В дальнейшем, однако, состояние обошлось без каких-либо серьезных последствий. Здесь следуетотметить, что разрыв между терапевтической и токсической дозой ТЦА, напротив, очень невелик [33].
Взаимодействие с другими медикаментозными средствами
Лекарственноевзаимодействие – важное свойство антидепрессантов, которое необходимо принимать во внимание при их назначении пожилым больным, так как они зачастую принимаютбольшое число медикаментозных средств одновременно, могут иметь сниженный уровень лекарственного метаболизма в печени и повышенную (в сравнении смолодыми пациентами) чувствительность к психотропным препаратам [53]. В общем циталопрам и сертралин, по всей видимости, являются теми СИОЗС, которые всравнении с другими антидепрессантами из этой группы менее всего склонны вступать в лекарственные взаимодействия [54]. Хотя список медикаментозныхсредств, метаболизм которых зависит от ЦТХ 2D6, достаточно велик (включает новые антиаритмики; бета-блокаторы; различные антипсихотики, напримергалоперидол и тиоридазин; современный антидепрессант венлафаксин; ТЦА – амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин; СИОЗС –флуоксетин и пароксетин), циталопрам лишь в слабой степени ингибирует указанный фермент [32, 33, 54, 58]. По этой причине, концентрация перечисленныхмедикаментозных средств в плазме крови лишь незначительно возрастает при их совместном назначении с циталопрамом [33, 59–64]. В других исследованиях показано, что циталопрам незначительно или вообще не взаимодействует с алкоголем [47]. Циталопрам не следует назначатьвместе с любым ОИМАО. Исход умеренной передозировки моклобемида в сочетании с циталопрамом таков, что он убедительно демонстрирует всю возможную фатальностькомбинированной терапии ОИМАО с любым серотонинергическим препаратом [52].
Режим дозирования
Рекомендуемая начальная доза циталопрама – 20 мг ежедневно однократно, независимо от возрастапациента. Учитывая клинический результат лечения и тяжесть депрессии, дозировку у пожилых можно повышать, достигая максимума – 40 мг 1 раз в день [45, 66].Хотя пожилые больные обычно более чувствительны к психотропным препаратам, в сравнении с молодыми пациентами, высокие дозы антидепрессантов, включаяциталопрам, назначаемые на достаточно длительный период времени, необходимы для того, чтобы извлечь максимальную пользу из психофармакотерапии и добиться болеевысоких шансов на выздоровление [1, 17, 67]. Nyth и соавт. [36], исходя из результатов собственного изучения, пришли к заключению, что эффективная дозациталопрама для лечения депрессий, манифестирующих у пожилых, колеблется в пределах от 20 до 30 мг и в некоторых случаях необходимо назначать 40 мг. Ту же самую дозировку циталопрама, которую используют для лечения депрессии в острой фазе, следует назначать и в качестве поддерживающейтерапии [17, 68]. Существуют свидетельства того, что поддерживающая терапия в течение 6 мес после разрешения первого эпизода большой депрессии и в течение 12мес после второго или третьего предотвращает возобновление аффективных расстройств [17].
Обсуждение
Для лиц пожилого возраста идеальный антидепрессант в дополнение к эффективности должен обладатьминимальным числом побочных эффектов, безопасным профилем взаимодействия с другими медикаментозными средствами и алкоголем и приниматься 1 раз в день.Кроме того, желательно, чтобы у этого препарата не было активных метаболитов [51]. Циталопрам удовлетворяет всем указанным критериям. Сильный ингибиторобратного захвата серотонина и наиболее селективный из всех СИОЗС, этот антидепрессант обладает эффективностью, равной ТЦА и другим СИОЗС. Циталопрамтакже оказывает благоприятное влияние на поведенческие расстройства у пожилых больных, включая ажитацию. Его период полувыведения 33 ч (несколько выше упожилых), что позволяет назначать антидепрессант 1 раз в день. Метаболиты циталопрама не оказывают влияние на действие самого препарата. Побочные эффекты циталопрама обычно легкие и уменьшаются по степени выраженности в течение нескольких недель лечения. Наиболеераспространенные побочные эффекты антидепрессанта – тошнота, головная боль, тремор, сухость во рту и нарушения эякуляции. Циталопрам имеет низкий потенциалдля взаимодействия с алкоголем, а также с большинством медикаментозных средств, включая бета-блокаторы, нейролептики, литий, ТЦА. В отличие от ТЦА циталопрамне вызывает антихолинергических побочных эффектов, ортостатической гипотензии, сонливости в течение дня, не ассоциируется с кардиотоксичностью,неблагоприятными воздействиями на познавательные и психомоторные функции [37]. При передозировке циталопрам безопасен в широких пределах, но, как и другиеСИОЗС, его не следует назначать параллельно с ОИМАО. Конечно, необходимы дополнительныеисследования, но все же циталопрам представляется рациональнымвыбором у пожилых пациентов с депрессией, независимо от того, страдают ли они еще и деменцией.