Лише з початком українських визвольних змагань 1917 - 1919 рр. і з часу створення української незалежної держави стали можливі глибші досліди св.Софії Київської, якими керував з 1917 року Центральний Комітет Охорони Пам'яток Старовини і Мистецтва у Києві, а з 1918р - Всеукраїнська Академія Наук. Протягом цього часу провадилось детальне фотографування храму св. Софії (зовні і всередині). Дуже цінні світлини виконали Н.Негель, С.Аршеневський, М.Макаренко та Ю.Красицький.
Катедра св. Софії зазнала чималих пошкоджень під час російського нападу на Україну, а саме - на початку 1918 року, коли російсько-большевицьке військо під командою Муравйова, підступивши до Києва, стало нещадно руйнувати його гарматними набоями. Московські нападники не порахувалися навіть з тим, що уряд Української Народної Республіки оголосив місто вільним (з огляду на його дорогоцінні архітектурні пам'ятки) й залишив Київ.
Гарматний вогонь, умисне большевиками спрямований на найвизначніші старовинні будови столиці (коло 200 - 250 гарматних попадань), зруйнував дощенту дорогоцінні колекції з українського мистецтва разом з будинком президента УНР - проф. М.Грушевського, колекції архітекта В.Кричевського (батька) та ін. Наслідком обстрілу були жахливі пошкодження в районі старокняжого Києва й на Печерському. З кількох десятків набоїв, що розривались на старовинних стінах Золотих воріт, в районі Десятинної й Андріївської церков, на стінах Михайлівського манастиря тощо, декілька попало в кол. Трапезну церкву Софійського манастиря, в Софійську дзвінницю й катедру св. Софії. Один з набоїв влучив в стіну давнього вівтаря катедри. На щастя, мозаїки уціліли, хоч місцями повідставали від стіни й частинно обсипались. Під час повторного большевицького обстрілу (в жовтні 1919 р.) гарматний набій пробив західню стіну над хорами.
На початку совєтської влади безпосередню науково-дослідчу роботу при катедрі св. Софії продовжували такі інституції, як Софійська Комісія Всеукраїнського Археологічного Комітету Всеукраїнської Академії Наук, Музей Архітектури Всеукраїнського Музейного Городка та Центральна Краєва Інспектура для охорони пам'яток мистецтва. В цей час також виконувались фотографування катедри І.Моргілевським, Д.Демуцьким, М.Скрипником та І.Сталинським. Наслідком наполегливої і плянованої діяльности цих закладів, з допомогою державних асигнувань і приватних пожертв, проведено ремонт храму та укріплення його західньої стіни, що була пробита гарматним набоєм під час обстрілу Києва в 1918 р. большевиками. Крім того, частково відчищено з-під олійного замалювання XIX стол. давні фрески, промито і укріплено мозаїки, закріплено тинк з фресками у хрищальні тощо. (Ці роботи провадив маляр М.Бойчук 1919 р.). Разом з цим провадились роботи над дослідженням первісної архітектури храму (зондаж і часткове очищення від зовнішнього тинку стін), детальні обміри, реконструкція давньої підлоги та ін. Одночасно налагоджується видання окремих статтей і більших розвідок про храм св.Софії.
Проте поряд з науково-дослідчою роботою дедалі міцніюча совєтська влада уперто здійснює свої агітаційно-антирелігійні настанови. З 1934 р. служби Божі в св.Софії заборонено. Совєтські офіційні путівники-інструкції говорять про причину цього зовсім недвозначно, а саме:
„... на протяжении многих лет собор был не только центром религиозного обдуривания масс, но одновременно й контрреволюционньїм гнездом, где были сконцентрированы все черные силы реакции..."
І далі:"... Во время великой октябрьской социалистической революции попы проводили в Соборе агитацию против коммунистической партии, советской власти, провозглашая многолетия власти украинской буржуазии - Центральной Раде".
Або"...в 1920 г. в Соборе была основана автокефальная церковь, где петлюровские офицеры в рясах проводили свою подлую работу, направленную на отрыв Советской Украины от Советской РОССИИ…"
Отже, боячися саме останнього, большевики від "имени трудящихся масс" і за постановою партії та уряду позбавлюють св. Софію її прямого призначення, перетворивши її на державний архітектурно-історичний заповідник - "Софійський музей", де науково дослідча робота щільно поєднувалась з агітаційно-антирелігійною.
Після офіційного закриття служб Божих в Софійській катедрі (а також майже у всіх храмах і монастирях України), духівництво Української Автокефальної Православної Церкви на чолі з бл. п. митрополитами Василем Липківським і Миколою Борецьким було заслано на далекі каторжні роботи або й фізично знищено як "носіїв релігійного дурману". Протягом короткого часу було репресовано двох митрополитів, тридцять єпископів, тисячі священиків і десятки тисяч вірних.
Поряд з цим совєтський уряд почав конфіскувати найкоштовніші церковні речі з храму св. Софії (як і взагалі з усіх храмів та музеїв України). Вилучені (ніби для потреб індустріялізації СССР та на допомогу голодуючим Поволжя) церковні дорогоцінності випродувалися владою за кордон, а золоті та срібні речі, серед яких були здебільшого високомистецькі твори, перетоплювались на злитки "цветного металла". Спротив наукових та музейних робітників цьому нечуваному вандалізмові нічого не допоміг, а привів до страшних репресій. Українські мистецтвознавці - професори Ф.Ернст, Д.Щербаківський, М.Макаренко та ін. заплатили за цей спротив своїм життям, а багато інших були репресовані. На їх місце були призначені люди з комуністичної партії. Решта застрашених музейних робітників вже не відважувалась боронити своїх мистецьких скарбів, і внаслідок цього загинула дорогоцінна збірка речей з софійської архиєрейської ризниці (т.зв. скарбця), в якій знаходились такі високовартісні реліквії, як:
кипарисний в сріблі хрест митрополита Макарія (XV стол.); шестираменний хрест з іменем Феодосія; рельєфний, з розп'яттям хрест митрополита Іосифа Тукальського; панагія з розп'яттям і головою Предтечі; панагія у вигляді орла, над яким янгол держить корону (XVIII ст.); панагія Гед
Заслуговують на увагу також вилучені дорогоцінні облачення, що знаходилися в ризниці: Гедеона Четвертинського з золототканого атласу з перлами, з алмазами і яхонтовими прикрасами на патериці; два сріблоткані сакоси Рафаїла Заборовського з самоцвітами; парчевий сакос і омофор митрополита Йосифа Кроковського;грузинський омофор 1611 року з вишитими злотом і сріблом із зображеннями сцен дванадцяти церковних празників; сакос з мантії, яка покривала у XVIII стол. статую Мадонни з Венеції та ін.
За 1935 - 37 рр. розібрано вісім високомистецьких бароккових іконостасів роботи українських майстрів XVII-XVIII ст. З них був дуже цінний іконостас Стрітенського вівтаря XVIII ст, що являв собою середній ярус сучасного головного іконостасу і 1888 року був перенесений в цей вівтар. Так загинули іконостаси Миколаївського та Андріївського вівтарів, надзвичайно цінні іконостаси Богоявленського вівтаря, що в своїй чудовій різьбі зображував цілу подію хрищення Господнього, Преображенського вівтаря з зображенням гори Фавор та Преображення, Страсного - з зображенням сцен Розп'яття та інших вівтарів.
З цих чудових пам'яток дереворізьби українського барокко, як і з інших іконостасів київських церков, за урядовим розпорядженням здиралась позолота, а самі іконостаси були майже всі спалені.
З головного іконостасу забрано рельєфні, зроблені з срібла і густо визолочені царські врата вагою 114 кг. - прекрасну роботу київських золотарів Волоха і Завадовського (1747 р.).
Забрано чотири срібні підвіски XVII ст. з-перед ікон головного іконостасу, з намісних ікон цього ж іконостасу знято чотири срібні ризи і видалено срібну гробницю з мощами митрополита Макарія, що стояла в Михайлівській наві перед іконостасом.
Вилучені також були дуже цінні панікадила. Одне з них - з центральної частини храму, виконане з бронзи першорядним київським майстром у формах українського барокко, подароване митрополитом Рафаїлом Заборовським (в 1730 - 40-х рр.);потім два інші чудові панікадила з-перед вівтарів Якима і Ганни та Трисвятительського;з-перед амвону панікадило митрополита Тимофія Щербацького, тої ж роботи, що й ризи на намісних іконах.
Крім того, забрано також визолочене окуття з престолів, срібні ставники (канделябри), свічники, церковний посуд, коштовний церковний одяг, килими, цінні ікони і Софійську бібліотеку, в складі якої знаходились неповторні унікуми.
(Острозька Біблія 1581 р. і Львівський Апостол 1574 р., біля тисячі примірників рукописів, власноручні записки митрополита Петра Могили, автографи митрополита Дмитра Ростовського і багато інших старих богословських творів, надзвичайно цікавих для характеристики місцевої богословської науки XVII-XVIII ст.). Лише частину раритетів з Софійської бібліотеки та дуже малу частину речей з архиєрейської ризниці пощастило перевезти до Всеукраїнського Музейного городка (кол. Києво-Печерської Лаври) та до бібліотеки Української Академії Наук (проте й звідти майже все було пограбоване в 1941 - 43 рр. німецькими окупантами).
З Софійської дзвіниці забрано дзвони з рельєфними барокковими прикрасами та написами, а саме: дзвін "Рафаїл" вагою близько 1,5 тонни (роботи відомого майстра Моторина, 1733 р.), дзвін "Орел" вагою понад одну тонну та десять інших дзвонів різної ваги. Але цим коротким списком далеко ще не вичерпується вся та велика кількість матеріяльних і історично-мистецьких цінностей, якими володіла св. Київська Софія перед приходом большевиків до влади. Дуже багато експонатів Софійського архітектурно-історичного музею (як, напр., експонати з відділу архітектури і малярства України княжої доби, багато ікон XVII-XVIII ст. тощо) вивезено німецькими окупантами в 1943 р.
Між 1920-40рр. Софію майже не ремонтували - за вийнятком ремонту в західній частині арки, пошкодженої большевицьким гарматним стрільнем в 1918 р., та поточного абиякого ремонту даху.
В 1938 - 39 рр. в Богословському приділі була влаштована виставка архітектурних проектів архітектурних майстерень Української РСР. Для цієї виставки були перероблені вікна XVII ст. замальовано увесь церковний живопис, настелено нову підлогу і, в довершення цього, встановлено величезну, незграбну гіпсову статую Сталіна. Коли виносили тісними сходами до Богословського приділу великі підрамники з архітектурними проектами та частини статуї Сталіна, фрески XI стол. північнозахідної вежі дуже були подряпані.
В цей же час був перероблений і Успенський приділ під канцелярію музею, де також зафарбовано увесь стінний живопис, і в тому числі, прекрасний образ Успіння Божої Матері XVIII ст. Паркетна підлога у цьому приділі була наставлена на сировій, погано ізольованій основі. З цієї причини завелась грибкова цвіль, що повипинала місцями підлогу й стала загрозою для інших частин будови храму.
Преображенський і Вознесенський приділи (в обох вежах) перероблено на допоміжні музейні кімнати (кабінет, фотолабораторію тощо). Тут перебудовано стелю, зафарбовано стіни й зруйновано чудові бароккові іконостаси XVIII ст. Скрізь в цих перебудованих приміщеннях змуровано примітивні опалювальні груби з виводом бляшаних рур крізь вікна.
Приміщення архиєрейської бібліотеки і ризниці були використані для експонатів архітектурного музею (фотографії й рисунки храмів великокняжої України, уламки деталів з розібраних большевиками київських храмів XI-XII ст. тощо). В одному з цих приміщень (зі входом до нього безпосередньо з південнозахідньої вежі) уміщено мозаїки і фрески з розібраного Михайлівського (Дмитрівського) манастиря, щоправда не всі, бо мозаїчний образ св.Дмитра Солунського та декілька фресок вивезено до Третьяковської галерії у Москві