КУРСОВАЯ РАБОТА
по технологии лекарств
тема:
«Производство мазей Влияние фармацевтических факторов на биофармацевтические характеристики мазей»
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ. 3
2.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. 8
2.1. ОБЩИЕ ПОНЯТИЯ. 8
2.2. КЛАССИФИКАЦИЯ МАЗЕЙ КАК ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ. (2) 9
2.3. МАЗЕВЫЕ ОСНОВЫ. 11
2.3.1. ЛИПОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ. (1) 11
2.3.2. ГИДРОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ. (1) 15
2.3.3. ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ. 17
2.4. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СХЕМЫ ПОЛУЧЕНИЯ МАЗЕЙ. 18
2.4.1. ПРИГОТОВЛЕНИЕ МАЗЕЙ В АПТЕКАХ. 18
2.4.2. ПРИГОТОВЛЕНИЕ МАЗЕЙ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЯХ. 21
2.4.3. СТАНДАРТИЗАЦИЯ МАЗЕЙ. 24
2.4.4. ФАСОВКА И УПАКОВКА МАЗЕЙ. 25
2.4.5. ХРАНЕНИЕ МАЗЕЙ. 27
2.5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕНА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МАЗЕЙ.. 28
2.5.1. ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.. 29
2.5.2.ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ НОСИТЕЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В МАЗЯХ.. 30
2.5.3. ВЛИЯНИЕ СПОСОБА ПРИГОТОВЛЕНИЯ МАЗИ.. 32
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.. 34
3.1. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГИДРОФИЛЬНЫХ ОСНОВ В НЕКОТОРЫХ СЛОЖНЫХ МАЗЯХ С НОВОКАИНОМ... 34
4. ВЫВОДЫ... 37
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.. 38
6. ПРИЛОЖЕНИЕ.. 39
7. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ.. 42
ВВЕДЕНИЕ.
Здравоохранение является одним из основных звеньев государственного строительства.
Область здравоохранения, занимающаяся всесторонним изучением лекарств, охватывает ряд научных отраслей и дисциплин.
Фармация, как часть здравоохранения имеет с ним общие задачи. Вместе с тем фармация решает и специальные задачи по обслуживанию населения лекарственной помощью. К фармации относится вся производственная и научная деятельность, связанная с изысканием, изучением, добыванием, изготовлением, хранением и отпуском всякого рода лекарственных средств.
Фармация является понятием комплексным и охватывает несколько отраслей знаний: фармацевтическую химию, занимающуюся изучением химической природы изменений и методов синтеза и анализа лекарственных веществ; фармакогнозию, изучающую лекарственное сырье растительного и животного происхождения; технологию лекарств и галеновых препаратов; организацию фармацевтического дела и историю его развития.
Технология лекарственных форм скорее всего зародилась на заре человеческой культуры в борьбе человека с окружающей природой, еще задолго до возникновения письменности. И. В. Павлов пишет: «Их (врачей) деятельность - ровесница первого человека. Было бы несправедливо считать историю медицины с письменного ее периода».
Очевидно, что историю данной дисциплины следует мерить такими же мерами времени: с изысканием того или иного лекарственного средства неизбежно возникал вопрос: как, в каком виде, следует его применять? Способы приготовления лекарств в прошлом часто окутывались дымкой тайны, а порою и мистикой.
Невзирая на крайнюю необходимость создать экспериментальную научно обоснованную технологию лекарственных форм и галеновых препаратов, становление ее как научной дисциплины затянулось.
Одним из основателей научной технологии следует считать И. А. Обергарда - горячего поборника этого важного участка фармации, написавшего первый учебник по технологии лекарственных форм в 1929 г.
Технология лекарственных форм и галеновых препаратов основывается на материалах научных исследований и практическом опыте, имеющихся в области аптечного и заводского производства лекарств, и данных биологических, химических, медицинских, технических и специальных фармацевтических дисциплин.
В задачу технологии лекарственных форм входит изучение и дальнейшая разработка новых научно-обоснованных и технически совершенных методов изготовления лекарственных форм, а также создание новых рациональных лекарственных форм.
Изготовление лекарств определяется физико-химическими свойствами составляющих их веществ и лечебным назначением лекарства. Форма лекарства и способ его изготовления имеют не только техническое значение, но играют существенную роль в лечебном действии лекарства.
Способ изготовления лекарства может существенно влиять на характер действия входящих в его состав лекарственных веществ, вызывая изменение их физико-химических свойств, растворимости, всасывания в организме, скорости выведения из организма и т. д.
В связи с этим одной из основных задач современной технологии лекарственных форм как науки является установление закономерных связей между способом изготовления лекарства и физико-химической природой составляющих его веществ, с одной стороны, и лечебным назначением лекарства – с другой.
Методы рациональной технологии должны обеспечить лекарственной форме следующие качества:1) соответствие лекарственной формы ее медицинскому назначению и надлежащую полноту лечебного действия заключающихся в ней лекарственных веществ; 2) точность дозировки входящих в ее состав лекарственных веществ; 3) достаточную гомогенность и дисперсность лекарственных веществ в форме; 4) неизменность физико-химической природы лекарственных веществ в процессе их технологической обработки; 5) стойкость (неизменность) лекарственной формы при хранении; 6) удобство применения; 7) портативность лекарственной формы и удобство ее транспортировки.
Пути развития технологии лекарств.
Технология лекарств развивается одновременно по двум направлениям в области аптечного и заводского производства.
Аптечное производство рассчитано на изготовление лекарств, преимущественно по индивидуальным прописям (рецептам). Оно характеризуется малым объемом производства и в то же время разнообразием прописей, по которым изготовляют лекарственные формы.
В аптечном производстве большое место занимает ручной труд, почти отсутствует разделение труда и требуется высокая квалификация лиц, изготовляющих лекарства. Стоимость лекарств, изготовляемых в аптеке, вследствие этого более высокая, чем при массовом их производстве.
Заводское производство рассчитано на массовое изготовление лекарств по стандартным прописям. Оно характеризуется широким применением механизации и разделения труда и более низкой стоимостью изготовляемых лекарств. При массовом производстве лекарств повышается их качество, так как облегчается контроль лекарств на всех стадиях производства. Вместе с тем значительно ускоряется и отпуск лекарств населению из аптек.
Заводским путем целесообразно производить все лекарственные средства, находящие широкое применение в медицинской практике, стойкие при хранении сравнительно длительное время и не изменяющиеся при транспортировке.
Однако, несмотря на весьма значительные преимущества заводского производства лекарств по сравнению с аптечным, оно все же может полностью заменить аптечного изготовления.
В аптеках возможно изготовлять лекарства по разнообразным прописям, с весьма различными сочетаниями лекарственных веществ и разными их дозировками, предусматривающими индивидуальные особенности больного. Лекарства, изготовляемые в аптеках, рассчитаны главным образом на быстрый их отпуск и применение больными, поэтому в аптеках можно изготовлять также лекарства нестойкие при хранении и не выдерживающие транспортировки. Кроме того, в медицинской практике применяют и некоторые новые лекарственные вещества, для которых еще не установлены наиболее рациональные сочетания с другими веществами в одной лекарственной форме. Это не позволяет производить такие лекарственные средства в больших количествах. Аптечное и заводское производство лекарств не исключают одно другого, а взаимно дополняют, а поэтому развиваются и совершенствуются одновременно.
Значительный удельный вес в продукции выпускаемой фармацевтическими фабриками и аптеками занимают мягкие лекарственные формы: мази, пасты и линименты.
В последние годы наметилась тенденция более широкого использования лекарств в форме мазей в различных областях медицины. Продолжая сохранять свое доминирующее положение среди лекарств, обладающих противовоспалительным, антисептическим, противозудным, кератолитическим, депигментирующим и другими видами действия при наружном лечении заболеваний кожи, мази находят все более широкое применение как средства, влияющие на рецепторные поля ряда внутренних органов, отдельные симптомы и весь организм в целом ингибирующие биосинтез некоторых важнейших веществ в организме, диагностирующие, предупреждающие различные заболевания.
В связи с широким развитием биофармацевтических исследований в последние годы нашли объяснение отдельные положения и закономерности, указывающие на зависимость биологической доступности лекарственных веществ, назначаемых в форме мазей, от ряда факторов. Многое изменилось в техническом обеспечении технологических процессов получения мазей. Значитально расширился ассортимент как лекарственных препаратов, применяемых в форме мазей, так и вспомогательных веществ, играющих активную роль в проявлении фармакологических и фармакокинетических свойств мазей. (2)
Цель работы
– изучение влияния состава мазевой основы на высвобождение препаратов из мазей, содержащих новокаин в сложных сочетаниях с другими препаратами. Для оценки процесса высвобождения препаратов из мазей была использована общепринятая методика изучения in vitro, позволяющая достоверно оценить результаты исследований.
Задачи:
1. Рассмотреть процесс приготовления мазей.
2. Изучить состав мазей.
3. Изучить свойства и область применения мазей.
4. Рассмотреть возможные аппараты для приготовления мазей.
2.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
2.1. ОБЩИЕ ПОНЯТИЯ.
Мази представляют собой лекарственные формы для наружного применения, имеющие мягкую консистенцию. При подогревании или в результате втирания они размягчаются и приобретают текучесть.
Мази - одна из наиболее старых лекарственных форм. Они находят применение в различных областях медицины. Наиболее широко их применяют в глазной, кожной и хирургической практике.
Мази наносят на кожу, раны или слизистые оболочки путем намазывания, втирания или с помощью повязок. Иногда в полости тела вводят марлевые тампоны, пропитанные мазью.
В состав мази входят лекарственные вещества и вспомогательные вещества (мазевая основа). Мазевая основа придает мази определенную консистенцию, объем и требуемые физические свойства (вязкость, плавкость и т. п.). Иногда мазевые основы могут применяться и самостоятельно, без прибавления к ним лекарственных веществ. (1)
В зависимости от места назначения различают:
1. собственно мази, или мази дерматологические наносимые на поверхность кожи;
2. мази для носа;
3. глазные мази;
4. вагинальные мази;
5. уретральные мази;
6. ректальные мази. (3)
В зависимости от места и целей применения, а также других факторов, мази носят специфические названия, например:
кремы
– мягкие мази, употребляемые для косметических целей и часто содержащие воду;
помады
– косметические мази, применяемые для смазывания волос, губ и т. п.; (1)
пасты
– суспензионные мази, содержащие порошкообразные лекарственные вещества в количестве свыше 25%. Они характеризуются более плотной и густой по сравнению с обычными суспензионными мазями консистенцией, приближающейся к консистенции теста.
При температуре человеческого тела пасты лишь размягчаются, не плавясь, и длительное время находиться на коже. Применяются пасты при лечении различных кожных заболеваний, зубоврачебной практике. В зависимости от назначения пасты подразделяют на дерматологические, зубоврачебные и зубные. Среди дерматологических паст различают также пасты лечебные и защитные. (3)
2.2. КЛАССИФИКАЦИЯ МАЗЕЙ КАК ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ. (2)
Учитывая характер распределения лекарственных веществ в основе, физико-химическую природу основы, все мази необходимо в первую очередь разделить на две группы: гомогенные и гетерогенные дисперсные системы:
Гомогенные мази
состоят из ингредиентов взаимно растворимых, смешивающихся друг с другом без образования раздела фаз. Принято гомогенные мази в свою очередь разделять на подгруппы: мази-растворы, мази-сплавы и экстракционные мази.
Мази-растворы
образуются при растворении лекарственных препаратов в основе (например, камфорная мазь, представляющая собой 10% раствор камфоры в сплаве вазелина с ланолином безводным в соотношении 6 : 3; растворы анестезина, ментола, тимола, хлорэтана в вазелина, его сплавах с ланолином, другими ПАВ.
Мази-сплавы
получаются путем сплавления углеводородов, жиров смол, восков, высших жирных кислот (ВЖК), пластырей и т. п. К ним относятся, например, спермацетовая, нафталанная, парафиновая, восковая и другие мази.
Экстракционные мази
в настоящее почти не находят применения. Их получали путем экстракции маслом, расплавленным углеводородом сырья растительного и животного происхождения.
Гетерогенные мази
являются двух- или многофазными системами.
Если твердое лекарственное вещество распределяется в основе по типу суспензии, образуется суспензионная мазь
.Примерами таких мазей являются 10% мазь амидохлорида ртути, 10% мазь ксероформа, 10% мазь стрептоцида и др.
Суспензионные мази часто называют тритурационными.
Суспензионные мази, содержащие более 25% твердых лекарственных веществ, носят название паст
. Примерами таких мазей является паста Лассара, паста цинковая, борно-цинко-нафталанная паста и др.
Мази, содержащие жидкую фазу, распределенную в других ингредиентах по типу эмульсии, называются эмульсионными
. Эмульсионные мази образуются тогда, когда раствор лекарственного вещества в воде, глицерине, спирте смешивают с жировыми, углеводородными, абсорбционными, эмульсионными основами. Мази-эмульсии образуются и при растворении лекарственного вещества в одной из фаз эмульсионной мазевой основы. Небольшие количества лекарственных веществ, растворимых в воде, а также колларгол, протаргол, растительные экстракты, опий входят даже в гидрофобные основы в виде водных растворов. Примерами эмульсионных мазей являются 5% амиказоловая мазь, 10% мазь калия йодида, 10% и 20% ихтиоловые мази на вазелине.
В фармацевтической практике часто встречаются комбинированные мази,
содержащие компоненты, растворимые и нерастворимые в основе и воде. Например, мазь серная простая. (2)
2.3. МАЗЕВЫЕ ОСНОВЫ.
Основа в составе мази является активным носителем лекарственного вещества, влияющим на фармакокинетическую активность, консистентные свойства мази и ее стабильность. (4)
Мазевые основы должны удовлетворять ряду требований: они должны быть индифферентными, хорошо смешиваться с входящими в систав мази лекарственными веществами и с водой, обладать мягкой консистенцией и свойством скользкости, проникать в кожу или образовывать на ней лишь покров и легко удаляться с кожи. Основы не должны изменяться при хранении, реагировать с входящими в мазь лекарственными веществами или препятствовать их всасыванию. Однако мазевых основ, полностью удовлетворяющих этим требованиям нет. Поэтому для получения требуемого качества основы часто применяют смеси различных веществ (сложные мазевые основы). (1)
2.3.1. ЛИПОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ. (1)
К этой группы относятся: жировые, углеводные, силиконовые основы.
Животные и растительные жиры.
Жиры представляют собой смеси различных сложных эфиров глицерина с одноосновными жирными кислотами. Жиры нерастворимы в воде, как правило, плохо растворимы в спирте и хорошо растворимы в сероуглероде, эфире и хлороформе. Жиры индефферентны, хорошо всасываются, смешиваются со многими веществами и сравнительно легко смываются. Но вместе с тем они недостаточно стойки и разлагаются (прогоркают) с образованием свободных жирных кислот, альдегидов и других веществ, которые могут вступать в химические реакции с входящими в состав мазей лекарственными и действовать раздражающе на кожу. К этим свойствам относятся:
1. Жир свиной очищенный.
Это свежий топленый жир внутренних органов свиньи – белая, однородная масса, является смесью триглицеридов пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот, содержащей небольшое количество холестерина. Свежий жир вследствие содержания в нем непредельных кислот довольно легко окисляется, а поэтому для приготовления мазей с окислителями не должен применяться. Непригоден он и для приготовления мазей с препаратами тяжелых металлов, с которыми образует металлические мыла.
2. Гидрогенизированные жиры.
Эти жиры получают в результате гидрогенизации различных жирных масел (подсолнечного, соевого, арахисового, касторового и т. п.). Консистенция гидрогенизированных жиров, в зависимости от условий гидрогенизации, может быть различной – от полужидкой до твердой. По сравнительно со свиным жиром они более стойки, лучше смешиваются с водой, но всасываются хуже.
3. Говяжий жир.
Перетопленный жир крупного рогатого скота. По сравнению со свиным жиром имеет более высокую температуру плавления (40-500
), более плотную консистенцию и хуже размазываются. Самостоятельно как основу применяют редко. Чаще входит в состав сложных основ, как уплотнитель повышающий температуры плавления основы.
4. Жирные масла.
Получают из семян и плодов прессованием. В качестве составных частей мазевых основ применяют масла: подсолнечное, персиковое, льняное и др. Их добавляют в небольших количествах к мазевым основам для повышения их всасываемости, а также при, приготовлении суспензионных мазей для диспергирования лекарственных веществ.
Жироподобные вещества (воски).
Состоят главным из сложных эфиров, образованных высшими одноатомными спиртами и ВЖК. Они химически стойки и индифферентны. Многие из них хорошо смешиваются с водой. К ним относятся:
1. Ланолин.
Очищенное жироподобное, добываемое из промывных вод овечьей шерсти. Содержит холестериновый и изохолестериновый эфиры церотиновой кислоты и пальмитиновой кислот. Ланолин химически близок к кожному жиру человека. Вследствие высокой вязкости, его обычно прописывают в смеси с другими основами. При длительном хранении может частично гидролизоваться.
2. Спермацет.
Получается из полостей кашалота, расположенных под черепом и вдоль спинного хребта. Содержит цетиловый эфир пальмитиновой кислоты. Жирная кристаллическая масса белого цвета. Для превращения в порошок, его смачивают 950
спиртом и растирают в ступке. Легко сплавляется вазелином, жирами и восками. На воздухе постепенно желтеет и прогоркает, поэтому его заменяют цетиловым спиртом, получаемым омылением спермацета. Применяют в сложных основах как уплотнитель и эмульгатор.
3. Воск желтый и белый.
Добывают выплавлением опорожненных сот пчел. Являются смесью сложных эфиров высокомолекулярных спиртов и поальмитиновой кислоты. Содержит также церотиновую кислоту. Обладает небольшим эмульгирующим свойством. Повышает впитываемость водных жидкостей. Белый воск получают из желтого путем его отбеливания на солнечном свету. По качеству он уступает желтому, т. к. при отбеливании загрязняется и частично прогоркает. Кроме того, он более хрупок.
Воск служит для уплотнения мазей и повышения их вязкости.
Углеводородные основы.
По внешнему виду и консистенции похожи на жиры. Представляют собой смеси твердых или твердых и жидких предельных углеводородов. Эти основы отличаются высокой химической
стойкостью и неизменностью при хранении, не высыхают, почти не всасываются кожей и трудно с нее смываются. К ним относятся:
1. Вазелин.
Получают его в результате переработки нефти. Однородная тянущася нитями мазеобразная масса. Выпускается двух видов: желтый и белый, Последний получается из желтого путем его отбеливания. По своим свойствам оба вида одинаковы. Вазелин химически индифферентен. Стоек при хранении. При расплавлении образует прозрачную жидкость со слабым запахом парафина и нефти. Кожей почти не всасывается. Не обладает раздражающим действием. Плохо смешивается с водой, почему нередко в рецептах комбинируется с ланолином. Для глазных мазей применяется специальный сорт вазелина высшей очистки.
2. Парафин твердый.
Получают также при переработке нефти. Белая, твердая мелкокристаллическая масса, слегка жирная на ощупь. Не омыляется едкими щелочами. Химически стоек. Плохо смешивается с водой и другими веществами. Применяется как уплотнитель других основ.
3. Вазелиновое масло жидкий парафин.
Фракция нефти, получаемая после отгонки керосина. Бесцветная маслянистая жидкость. Добавляется к плотным основам с целью получения основы более мягкой консистенции.
4. Нефть нафталанская рафинированная.
Густая сиропообразная жидкость, черного цвета с зеленой флюоресценцией и своеобразным запахом.
5. Озокерит, или горный воск.
Природный минерал. Является смесью высокомолекулярных углеводов парафинового ряда. Путем соответствующей технологической обработки из него получают обессмоленный озокерит, применяемый по предложению С. С. Ленского в соотношении 1:2 с медицинским вазелиновым маслом в качестве мазевой основы.
6. Церезин.
Получают его из озокерита путем дополнительной очистки. Напоминает по свойствам пчелиный воск.
7. Петролатум.
Получается при депарафинизации нефтяных авиационных масел. Представляет собой смесь твердого парафина с высоковязким минеральным маслом, светло-коричневая масса (1).
Силиконовые основы – высокомолекулярные кремнийорганические соединения – цепи молекул состоящие из чередующихся звеньев построенных из атомов Si и O2
в которых свободные валентности Si замещены метильными, этильными и фенильными; бесцветные, вязкие, маслянисные жидкости. (4)
2.3.2. ГИДРОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ. (1)
Основы относящиеся к этой группе, не содержат в своем составе жиров и жироподобных веществ. Они смешиваются во всех соотношениях с водой, но химически нестойки и вступают в реакцию с некоторыми веществами. Они хорошо впитываются и легко смываются с кожи.
1. Желатино-глицериновая основа.
Смесь желатина (1-3%), глицерина (10-20%) и воды (70-80%). Эта основа растворяет многие лекарственные средства, но быстро портится, т.к. является хорошей средой для микроорганизмов. Применяются преимущественно как основа при приготовлении защитных мазей.
2. Глицериновая мазь.
Полупрозрачная масса однообразной консистенции. Для ее приготовления берут 93 ч глицерина, 7 ч пшеничного крахмала и 7 ч воды. Приготовляют ex tempore. При продолжительном хранении разлагается.
3. Стеаратные основы («исчезающие» или всасывающиеся» основы).
Представляют собой суспензии частичек стеарата. Состав их может быть различным. Наиболее часто в эти основы входят: стеариновая кислота, щелочь (в количестве необходимой для частичной нейтрализации стеариновой кислоты), глицерин и вода. Для получения стеаратной основы расплавленную при 70° стеариновую кислоту частично превращают в мыло, частично же она эмульгируется. При охлаждении нейтрализованная стеариновая кислота и образует гидрогель. Стеаратные основы хорошо всасываются кожей, совместимы со многими веществами и стойки при хранении. Применяют их преимущественно при приготовлении косметических мазей.
4. Полиэтилен-гликолевые основы.
Полиэтилен-гликоли, или полиэтиленоксиды, получают путем полимеризации окиси этилена в присутствии воды и едкого кали. Это двухатомные спирты. Растворимы в воде и спирте, могут быть получены разной консистенции, химически и фармакологически индифферентны, не изменяются при хранении, легко передают коже включенные в них лекарственные вещества.
5. Основы из неорганических веществ.
Из неорганических веществ для получения мазевых основ предложены в виде водных гелей бентонитовые глины, алюминия гидроокись, силикагель, гекторит и некоторые другие. Из них практическое применение в качестве мазевых основ нашли главным образом бентонитовые глины. Это особые виды глин, обладающие высокой дисперсностью, гидрофильностью, химической индифферентностью и жадно впитывающие воду.
2.3.3. ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ.
К ним относятся: безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами (адсорбционные основы): эмульсионные основы типа вода-масло и масло-вода.
1. Высшие спирты
– продукты омыления спермацета: цетиловый и стеариловый;
2. Высокомолекулярные циклические спирты
– гидролан, гидрированный, дезодорированный ланолин;
3. Производные полимеризованного глиценина
;
4. Спаны
– неполные эфиры сорбитана и высших жирных кислот;
5. Пентол
– смесь эфиров, спирта, пентаэритрита и олеиновой кислоты;
6. Жиросахара
– неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами.
7. Твины
– получают при обработке спанов окисью этилена.
8. Мири
– сложные эфиры полиоксиэтиленгликолей и высших жирных кислот.
9. Брин
– сложные эфиры полиоксиэтиленгликолей и высших спиртов. (4)
Мази, приготовленные на этих основах, хорошо всасываются кожей и легко отдают введенные в них лекарственные вещества. (1)
2.4. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СХЕМЫ ПОЛУЧЕНИЯ МАЗЕЙ.
2.4.1. ПРИГОТОВЛЕНИЕ МАЗЕЙ В АПТЕКАХ.
Приготовление мазей в аптеках. В аптеках мази готовят по экстемпоральным прописям, которые в среднем в нашей стране составляют около 10% от всех лекарств, изготовляемых в аптеках. Приготовление мазей в аптеках складывается из следующих операций:
1. подготовка лекарственных препаратов и основы;
2. введение лекарственных веществ в основу;
3. оценка качества мази;
4. упаковка и оформление мази.
В зависимости от физико-химических свойств лекарственных препаратов их подготовка сводится к отвешиванию, измельчению (веществ, нерастворимых в основе), растворению в воде (водорастворимых веществ) или во вспомогательной жидкости, родственной основе.
Подготовка основы включает в себя операции по взвешиванию ее или отдельных компонентов, их растворению, плавлению и возможной фильтрации для удаления механических примесей. Растворение компонентов основы может производиться непосредственно в ступке или выпарительной чашке. Сплавляют компоненты основы в выпарительных чашках на водяной бане или под лампой инфракрасного излучения. Сплавление начинают с наиболее тугоплавких компонентов, добавляя к расплаву остальные компоненты в порядке понижения их точек плавления. Следует избегать длительного нагревания мазевых основ.
Смешивание производят в ступках, соблюдая определенную очередность смешивания компонентов. Выбор ступки необходимой емкости зависит от массы мази. При выборе ступки для приготовления мази нужно учитывать ее рабочий объем. В нашей стране промышленность изготавливает фарфоровые ступки 7 номеров с диаметром от 50 до 243 мм при рабочем объеме от 20 до 2240 см3
.
Если количество твердого вещества не превышает 5%, то его можно измельчить в присутствии вспомогательной жидкости (для жирных основ — растительные масла, для углеводородных — вазелиновое масло, для гидрофильных основ — глицерин, вода), взятой в половинном количестве к массе препарата.
В случаях, когда лекарственные вещества растворяются в воде, глицерине, спирте или их смесях, их растворяют в названном растворителе перед смешиванием с компонентами основы. Если растворы не смешиваются с гидрофобными основами, то полученные мази будут представлять собой эмульсии. Для растворения лекарственных веществ может быть использована вода или другой растворитель, входящие в состав прописи, иодного ланолина, эмульсионной основы и т. п.
Например
1. Rp.: Collargoli 1,5 2. Rp.: Protargoli
Aq. destillatae 3,0 Glicerini ana 1,0
Cerae flavae 2,0 Lanolini 5,0
Ol. Persicorum 5,0 Vaselini 7,0
Ol. Cacao 8,0 M. F. ung
M. F. ung.
D.S. Применять при язвах D.S. Применять при насморке
При приготовлении мази по первой прописи колларгол растирают в ступке и растворяют в дистиллированной воде, затем смешивают с неостывшим сплавом воска, масла персикового и масла какао. Мазь, по прописи 2 готовят путем смешивания в ступке протаргола с глицерином и 1,5 мл воды (входящей в состав водного ланолина). Полученный раствор эмульгируют безводным ланолином (3,5 г), затем примешивают вазелин.
Эмульсионные мази могут быть эмульсиями типов масло — вода и вода — масло.
Сухие и густые экстракты, опий перед смешиванием с основой предварительно растирают с равными количествами спирто-глицерино-водной смеси (соответственно в соотношении 1:3:6), обеспечивающей их растворение.
Эмульсионные мази часто содержат эффективные ПАВ (ланолин, холестерин, цетиловый и стеариновый спирты, мыла, эфиры глицерина и др.), поэтому эмульсии образуются достаточно высокодисперсными и устойчивыми. При наличии небольших количеств водной фазы устойчивость мазей иногда обеспечивается высокой вязкостью основы.
Сложные прописи так называемых комбинированных мазей
содержат различные по своей природе лекарственные и вспомогательные вещества. При их изготовлении руководствуются принципами, лежащими в основе технологии более простых систем.
Приводим пропись комбинированной мази:
Rp.: Acidi salicylici 0,6
Sulfuris praecipitati 2,0
Ichthyoli
Picis liquidae aa 1,5
Ung. Zinci 30,0
M. f. ung.
D. S. Для повязок
В ступке тщательно диспергируют салициловую кислоту, серу и окись цинка (по 3 г) с ихтиолом и дегтем. К тонкой суспензии постепенно добавляют 27 г вазелина. Мазь может быть приготовлена с использованием готовой цинковой мази, которую добавляют к взвеси салициловой кислоты и серы в ихтиоле. Кислота салициловая, сера и окись цинка образуют суспензию, а ихтиол распределяется в виде эмульсии в смеси дегтя и вазелина.
Для предохранения мазей от расслаивания или расплавления в условиях жаркого климата или высокой температуры окружающего воздуха допускается прибавление к основе до 10% воска, парафина или озокерита с соблюдением установленного процентного содержания лекарственных веществ в мази и получения однородной системы.
2.4.2. ПРИГОТОВЛЕНИЕ МАЗЕЙ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЯХ
.
Приготовление мазей в условиях фармацевтических предприятий складывается из следующих о
- подготовка лекарственных веществ и основы;
- введение лекарственных веществ в основу;
- гомогенизация мази;
- стандартизация;
- фасовка.
Подготовка лекарственных препаратов и мазевой основы
. Подготовка лекарственных препаратов заключается в их измельчении на одной из машин, просеивании через сито (с заданным размером частиц), перемешивании. Если нужно, препарат растворяют в основе или в воде. Подготовка основы включает в себя процессы растворения или сплавления ее компонентов с последующим фильтрованием для удаления механических примесей. Плавящиеся основы и их компоненты (вазелин, ланолин, воск, эмульгатор Т2, эмульгатор № 1, сорбитанолеат, эмульсионные воски и др.) расплавляют в электрокотлах марок ЭК-40, ЭК-60, ЭК-125 и ЭК-250 или в котлах с паровыми рубашками марок ПК-125 и ПК-250. Они могут быть цилиндрические или сферические, иметь сливные краны и устройства для опрокидывания.
Для расплавления основ и их компонентов используют паровые змеевики, паровые иглы.
При изготовлении мазей на эмульсионной основе иногда вначале готовят основу, а затем мазь. При изготовлении эмульсионной основы ПАВ вводят в ту фазу, в которой оно больше растворимо. Эмульгирование проводят в реакторах с мешалками, в смесителях и т. п. Масляную основу предварительно расплавляют в паровом котле или другим способом.
Введение лекарственных веществ в основу осуществляется в зависимости от их физико-химических свойств. Измельченные твердые препараты или их водные растворы добавляют к основе при постоянном перемешивании.
На рис. 1 изображена схема реактора, смешивающего густые продукты с вязкостью до 200 Н-с/см2
. Реактор имеет корпус (1) ' полусферическим дном. Корпус реактора закрывается выпуклой крышкой (2), в которой смонтированы загрузочная воронка, смотровое окно, клапаны, патрубки и штуцера для введения различных веществ. Крышка корпуса реактора поднимается и опускается с помощью траверсы (9) и гидравлических опор (10). Внутри корпуса реактора помещена мешалка якорного типа (3) с лопатками по профилю корпуса, охватывающими всю полезную поверхность. Мешалка (4) с лопастями вращается в сторону, противоположную вращению якорной мешалки. Мешалки 3 и 4 вращаются соосными валами (6) с помощью гидродвигателей (7). В корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка (5), вращаемая с помощью электродвигателя (8). Наличие трех мешалок обеспечивает хорошее перемешивание и перетирание компонентов мази. Аппарат разгружается через шаровой клапан (11), корпус реактора имеет рубашку (12), к которой подводится горячая вода с температурой до 95°С или холодная вода с температурой до 12°С. Реактор управляется со специального пульта.
Смешивание лекарственных веществ с основой может осуществляться также в котлах с паровыми рубашками или злектрообогревом, со съемными переносными мешалками (типа якорной, пропеллерной, планетарной, рамной), способными перемешивать мазь, снимая ее со стенок и дна емкости.
Для приготовления мазей может быть использован универсальный смеситель «Юнитрон» фирмы «А. Джонсон и К» (Лондон). На рис. 2 показана основная схема смесителя «Юнитрон». Своеобразной формы неподвижный резервуар (1) закрывается вакуумплотной крышкой (2) с гидравлическим управлением. В крышке имеются впускные каналы, система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре резервуара вмонтирован вал (3), приводящий в движение сменную смесительную насадку (4) и вращающийся скребок (5). В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие (6) и отверстие (7) для подключения гомогенизатора или другого вставного оборудования. Смешивание компонентов в резервуаре можно производить при различных температурах (от +110°C до температуры ниже окружающей среды), в среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определением массы и других свойств. Управление всеми операциями выполняется с отдельного пульта, на котором могут быть установлены записывающие устройства.
Гомогенизация мазей
. Для гомогенизации мазей в основном используют машины валковые и с жерновами.
Валковые мазетерки
могут иметь два или три валка с гладкой поверхностью, вращающиеся навстречу друг другу с разной скоростью.
Существенно интенсифицировать процессы, протекающие при приготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и комбинированные мази, можно путем применения РПА — роторно-пульсационных аппаратов. Схема одной из разновидностей РПА изображена на рис. 3. РПА состоит из ротора (1), статора (2), помещенных в корпусе (3). Ротор и статор выполнены в виде концентрически расположенных рядов зубьев. Величина зазора между рядами зубьев ротора и статора составляет 0,15—0,2 мм. Кроме того, рабочие поверхности ротора и статора делают рифлеными. Во внутренней зоне ротора устроены лопасти (4), обеспечивающие перемешивание и транспортировку обрабатываемой мази, поступающей в патрубок (5) и удаляемой после обработки через патрубок (6).
При приготовлении мазей лекарственных препаратов, являющихся кристаллическими веществами с весьма прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид, некоторые антибиотики и др.), применение РПА не исключает предварительного тонкого измельчения препаратов. Однако приготовление мазей с помощью РПА во всех случаях приводит к значительной экономии времени, электроэнергии, снижению потерь компонентов по сравнению с традиционными методами приготовления.
Процесс изготовления мазей может быть периодическим и непрерывным. Периодический процесс может быть одно-, двух-, трехступенчатым и т. д., в зависимости от числа аппаратов, в которых последовательно проводят отдельные стадии процесса получения мазей.
2.4.3. СТАНДАРТИЗАЦИЯ МАЗЕЙ.
Завершающей стадией любого технологического процесса является контроль качества продукции. Контроль осуществляется практически на каждой стадии технологического процесса.
Для качественной идентификации и определения количества лекарственного вещества, содержащегося в готовой мази, используют методики, приведенные в соответствующих статьях ГФ, ГОСТах, ТУ и др. Отклонения в массе мазей, расфасованных в баночки или тубы, проверяют путем взвешивания 10 доз.
Иногда в соответствии с технической документацией требуется определить рН мазей. Методика определения рН мазей разработана В. М. Грецким (1966). Навеску мази заливают дистиллированной водой (50 мл) при температуре 50—60°С и встряхивают в вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют рН.
Однородность мазей до сих пор определяют органолептически по методике, разработанной Ю. А. Благовидовой и О. В. Красновой (1968) и включенной в ГФ Х. Для определения однородности 4 пробы мази по 0,02— 0,03 г помещают на два предметных стекла (по 2 пробы на каждом), покрывают вторым предметным стеклом и сжимают до получения пятен размером около 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом (на расстоянии 30 см от глаза) в одной из проб могут обнаруживаться видимые частицы. При обнаружении частиц в большом числе проб, определение повторяют на 8 пробах (4 стекла). При этом допускается наличие видимых частиц не более чем в двух пробах. Эта методика несовершенна и не дает конкретного представления о степени дисперсности лекарственных препаратов в мазях.
2.4.4. ФАСОВКА И УПАКОВКА МАЗЕЙ.
Упаковку мазей можно производить в емкости из различных материалов, не допускающих адсорбции, диффузии содержимого, загрязнения его материалом упаковки, обеспечивающих удобство применения, возможности этикетирования. Мази, содержащие воду, летучие вещества, должны упаковываться в емкости, предотвращающие их испарение. В условиях аптек небольшие количества мазей, приготовленных по рецептам, помещают в стеклянные или фарфоровые баночки емкостью от 10 до 100 мл. Наиболее удобными являются стеклянные баночки с навинчивающимися пластмассовыми крышками.
Баночки из стекла, обладая рядом несомненных преимуществ (химическая и биологическая инертность по отношению ко многим лекарственным препаратам, непроницаемость для них, возможность сравнительно легкой герметизации и пр.) имеют и недостатки: малая механическая прочность, трудоемкость мойки, стерилизации и др.
В нашей стране для упаковки мазей промышленность также производит баночки из полимерных материалов, например полистирола емкостью 10, 20, 30, 50 и 100 мл. Баночки закрываются крышками, навинчивающимися или под обтяжку.
В баночки из стекла и полимеров мази могут быть расфасованы с помощью наполнительной машины (рис. 4), применяемой для фасовки кремов. В корпусе (1) машины расположен электродвигатель (2), соединенный системой передач (3) с наполнительной головкой (4). Мазь загружается в конический бункер (8) из нержавеющей стали. Для предотвращения загустевания мази и ее подачи к наполнительной головке в бункере установлена шнековая мешалка (7), приводимая в движение электродвигателем через передачу (6). Мазь засасывается плунжетом наполнительной головки и нагнетается им в баночку (5), устанавливаемую на столик в перевернутом виде. Производительность машины до 60 баночек в минуту.
Наиболее современной и удобной упаковкой для мазей являются тубы (рис. 5). Они могут быть изготовлены из металла и полимерных материалов. Металлические тубы готовят на специализированных тубных заводах путем экструзии из алюминия марок А6 и А7. Внутренняя поверхность металлических туб должна быть покрыта лаком (марки ФЛ-559), используемым в консервной промышленности, а наружная — эмалевой краской, на которую затем наносится маркировка.
Металлические тубы могут иметь различную емкость (от 2,5 до 40 г и более).
Для изготовления туб из полимерных материалов могут быть использованы полиэтилен низкой и высокой плотности, полипропилен, поливинилхлорид. Разработаны также способы получения сложных туб (полимерная пленка — фольга — полимерная пленка). Существенные недостатки туб из полимерных материалов (особенно изготовленных только из полимеров), как проницаемость (для некоторых масел, лекарственных препаратов, газов, паров и т. д.), недеформируемость при сжатии и способность к набуханию и другие, ограничивают их широкое применение. Однако путем изготовления слоистых материалов, облицовкой и покрытием полимеров можно значительно улучшить эксплуатационные качества туб. Носик тубы закрывается колпачком (бушопом). Колпачки изготавливаются из полимерных материалов (аминопласта, полистирола, полиэтилена, поливинилхлорида) методом литья под давлением. Форма колпачков может быть различной. Классифицируют колпачки по конфигурации: цилиндрические, конусные, фигурные и т. д.; по способу герметизации носика тубы: конусные, плоские сферические, с двойным конусом; по названию материала, из которого они изготовлены: полиэтиленовые, полистироловые, аминопластовые и др.; по размеру резьбы: М7, М9, Mil, M15 и М20. В последние годы изготавливают тубы, носик которых закрыт сплошной тонкой пленкой алюминия. Такие тубы закрывают коническим бутоном, внутри которого имеется острый шип для прокалывания носика тубы. Выбор колпачка зависит от размера тубы, ее художественного оформления, степени автоматизации производства и пр.
2.4.5. ХРАНЕНИЕ МАЗЕЙ.
Сроки и условия хранения мазей обусловлены технической документацией. Мази заводского производства хранят от полугода до двух лет и более. Мази аптечного изготовления хранят не более 10 сут.
Следует строго соблюдать условия хранения мазей. Факторы окружающей среды, особенно перепады температуры, свет, часто неблагоприятно сказываются на качестве мазей. С повышением температуры резко уменьшается активность мазей, содержащих антибиотики, витаминные препараты. С повышением температуры, на свету, в присутствии влаги быстро прогоркают жиры, растительные масла. Мази на эмульсионных основах при высоких и низких температурах часто расслаиваются, теряют однородность. Из мазей на вазелине, сплавах углеводородов, абсорбционных основах при повышенных температурах может «выпотевать» жидкая фаза, в суспензионных мазях возможны процессы седиментации. Быстро высыхают при повышенных температурах мази на гелях производных целлюлозы, бентонитов, фитостерина.
На сохранность свойств препаратов в мазях влияют многие другие факторы, например физико-химические свойства составных компонентов основы. Особенно это касается мазей антибиотиков и других специфических групп лекарственных препаратов.
Для предотвращения окислительной порчи мазевых основ и мазей к ним добавляют антиокислители, чаще всего синтетические : бутилокситолуол, эфиры галловой кислоты (этил-, пропил-, октил- и додецилгаллаты), органические и неорганические соединения серы и др.
2.5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕНА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МАЗЕЙ
Создание мазей новых лекарственных препаратов, совершенствование качества мазей, уже применяемых в условиях клиник, невозможно без всестороннего исследования роли факторов, которые оказывают влияние на степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полноту их резорбции, местное или направленное воздействие на ткани, органы, жидкости организма, т. е. без их биофармацевтического исследования.
Наиболее существенными биофармацевтическими факторами, влияющими на фармакокинетическую активность мазей, являются:
- физико-химическое состояние лекарственных веществ (активность оснований и солей, полиморфизм, степень измельчения и т. п.),
- - природа носителя (основы) лекарственных препаратов в мазях.
Учитывая, как правило, сложность композиционного состава носителя, должно быть рассмотрено не только влияние его в целом, но и роль каждого из компонентов (соотношение фаз, наличие ПАВ, активаторов всасывания и т. п.).
- -технологический процесс приготовления мази.
2.5.1. ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
В литературе накапливается все больше фактов об очевидном влиянии на процессы абсорбции из мазей, а следовательно, и на терапевтическое действие лекарственных веществ, их «простой химической модификации», полиморфизма, степени измельчения и других факторов.
Многие органические лекарственные вещества способны образовывать полиморфные формы, отличающиеся кристаллографическими параметрами, относительной плотностью, показателями рефракции, ИК-спектрометрическими характеристиками и другими показателями. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ способны в разной степени образовывать гидраты или сольваты в зависимости от природы растворителя. Влияние полиморфизма, способности к образованию сольватов на биологическую доступность лекарственных веществ подчас огромно.
По три полиморфных модификации могут образовывать метилпреднизолон, хлорам-феникола пальмитат, стрептоцид, сульфаметомидин. Тетрациклин может существовать в виде 4 полиморфных форм, из которых наиболее активна аморфная. Пять кристаллических форм может образовывать гидрохлорид тиамина. В то же время полиморфизм не обнаружен у ацетилсалициловой кислоты, сульфапроксилина, сульфаметоперазина.
Модификационные превращения лекарственных веществ возможны при их нагревании, растворении, кристаллизации, в результате механической обработки и под влиянием других факторов.
Способность лекарственных веществ образовывать сольваты, гидраты иногда приводит к увеличению или уменьшению терапевтической активности.
Исследованиями многих авторов установлено, что кортикостероиды, сульфаниламиды быстрее и в больших количествах высвобождаются из мазей и всасываются через кожу, будучи диспергированными до размеров отдельных микрометров.
2.5.2.ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ НОСИТЕЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В МАЗЯХ
В некоторых работах, опубликованных в последние годы, все настойчивее проводится мысль, что основы для мазей по их способности обеспечивать наиболее интенсивное выделение и резорбцию лекарственных препаратов можно расположить в следующий ряд: растворы и гели гидрофильных веществ — эмульсионные основы типа м/в — эмульсионные основы типа в/м — абсорбционные — резко гидрофобные.
Установлено, например, что мази аскорбиновой кислоты более эффективны на основах, являющихся гелями ПЭО, МЦ, чем на жировых , мази резорцина — на основе гидрогелей ПЭО, Na-КМЦ, полиакрила, маисового крахмала, мази сульфаниламида, сульфадиазина, сульфацетамида — на основе ПЭО, мази витамина А — на основе ПЭО. Антибактериальное действие синтомицина, левомицетина и других антибиотиков проявляется в несколько раз сильнее на основах, являющихся аминобентонитовыми гелями, гидрогелями ПЭО.
Сравнительный анализ активности мазей многих других препаратов, приготовленных на различных основах, позволяет обнаружить в каждом конкретном случае значительные отклонения в названном выше ряду основ. Так, эзерин, кардиазол, тестостерон в мазях на эмульсионных основах типа вода — масло проявляли большую резорбтивную активность, чем в мазях на основах растворов, гидрогелей, эмульсий типа масло — вода. Салициловая кислота, никотинаты, флюкортолон лучше всасываются из мазей на эмульсионных основах типа масло — вода, вазелине и хуже из мазей на основе гидрогелей ПЭО.
Сравнивая мази на основах одной и той же классификационной группы, содержащие разные ПАВ, нельзя не отметить существенного влияния последних на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Это влияние в каждом конкретном случае осуществляется по-разному в зависимости от природы, концентрации ПАВ, характера их взаимодействия как с лекарственными веществами, так и с другими компонентами мазей.
Введение ПАВ в состав мазей позволяет иногда в несколько раз уменьшить дозу лекарственного препарата. Например, мазь 2% борной кислоты на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же активность, что и 10% мазь на вазелине. 10—15% мази серы, салициловой кислоты на вазелине обладают таким же кератолитическим действием, как и 5% мази этих же препаратов на консистентной эмульсионной основе. Мазь металлической ртути на эмульсионной основе содержит в 5—6 раз меньше ртути по сравнению с мазью на гидрофобной основе при том же лечебном эффекте. Применение 5% мазей дерматола на эмульсионных основах с пентолом и сорбитанолеатом позволило получить такой же эффект, как и от 10% мазей на вазелине. Мазь хлорида тримекаина на основе stearoli compositum оказывает в 24—60 раз более продолжительное местноанестезирующее действие, чем на эмульсионных основах типов масло — вода, вода — масло и гидрогелях. Борная кислота из мазей на основах с моностеаратом глицерина высвобождается в больших количествах (в 50 раз), чем из мазей на основах с холестерином. Резорбция лекарственных препаратов из мазей, как правило, значительно возрастает при введении в их состав этилового спирта, димексида (ДМСО), диметилформамида (ДМФА), диметилаце-тамида (ДМАА), этилцеллосольва (моноэтилового эфира этиленгликоля), этилового эфира ацетона, хлороформа, скипидара и других «активаторов всасывания».
ДМСО значительно повышает резорбцию анаболити-ческих и андрогенных гормонов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, прогестерона, про-
2.5.3. ВЛИЯНИЕ СПОСОБА ПРИГОТОВЛЕНИЯ МАЗИ
Измельчение лекарственных веществ до заданной степени дисперсности часто происходит после смешивания препарата с основой путем механической, ультразвуковой, высокочастотной гомогенизации мазей. Однако имеются сведения о различной эффективности мазей в зависимости от способа введения препаратов в основу, порядка смешивания компонентов основы и т. д.
Введение растворимых сульфаниламидов в водную фазу эмульсионных основ типа вода — масло приводило к уменьшению антибактериальной активности мазей по сравнению с мазями, полученными путем смешивания препаратов с готовой основой.
Достаточно большое количество примеров указывают на значительную обусловленность терапевтического действия лекарственных веществ, назначаемых в виде мазей, различными факторами. Однако перечень последних этим не ограничивается. При создании мазей необходимо учесть возможность образования комплексов между лекарственным веществом и его носителем, что с пользой может быть использовано для пролонгирования действия лекарственного вещества, назначаемого в виде мази.
До сих пор сравнительно мало изучено влияние одновременного присутствия в мази нескольких препаратов на их фармакокинетическую активность. Установлено, например, что скорость высвобождения гидрохлорида окситетрациклина уменьшается под влиянием эфетонина, окиси цинка, субнитрата висмута и возрастает в присутствии борной кислоты, гидрохлорида адреналина.
При сравнительном исследовании фармакокинетической активности мазей необходимо исключить или иметь в виду возникновение дополнительных факторов, способствующих проникновению лекарственных веществ через кожу: повышенная гиперемия, влияние облучения, наличие окклюзионной повязки и пр.
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГИДРОФИЛЬНЫХ ОСНОВ В НЕКОТОРЫХ СЛОЖНЫХ МАЗЯХ С НОВОКАИНОМ
В работе проводилось изучение мазей по прописям. В качестве мазевых основ изучались желатинглицериновые основы и водные гели метилиеллюлозы (МЦ).
Модельные образны мазей на желатин-глицериновых основах оказались неустойчивыми при хранении и из дальнейших исследований были исключены. В последующих экспериментах изучалась возможность применения в качестве основы водных гелей МЦ. Оказалось возможным использовать основу 10 % геля МЦ. Разработка технологии мазей на основе гелей МЦ показала трудности введения препаратов с гидрофобными свойствами в основу в прописях 2 и 3. В модельных образцах ментол и камфора обусловили расслоение мазей. Для того чтобы обеспечить гомогенность мазей, мы использовали прием их введения в основу в растворенном состоянии в виде теплого раствора в вазелине. В результате проведенных экспериментов было установлено, что минимальным количеством вазелина, достаточным для растворения этих препаратов, является его двойное количество по отношению к массе гидрофобных препаратов. Таким образом, на основании проведенного изучения оказалось возможным в прописи 1 полностью заменить ланолин и вазелин водным гелем МЦ. В прописях 2 и 3 был использован 10 % гель МЦ в качестве основы с сохранением добавок вазелина:
вазелина.................. 1,0 г вазелина ............ 3,0 г
10% геля МЦ 10% геля МЦ
29,0 г 27,0 г
Технология приготовления мазей проводилась в соответствии с общими правилами. В прописях 2 и 3 ментол и камфору вводили в состав основы в виде теплого раствора в расплавленном вазелине.
Дальнейшие исследования проводились в модельных образцах с измененным составом мазевой основы. Определяли степень высвобождения препаратов методом диффузии в желатиновый гель. В основу метода была положена способность новокаина и стрептоцида давать реакцию образования азокрасителя при взаимодействии со щелочным раствором β-нафтола после предварительного диазотирования. Воспринимающей средой являлся 5 % гель желатина. Пробы мазей наносились в отверстия с постоянным диаметром 8 мм гель-желатина, помещенного на чашку Петри. Наблюдение проводилось через 6, 12, 21, 48 ч. Результаты диффузии оценивались по образованию фиксированной зоны окрашивания в яркий красно-оранжевый цвет, которая измерялась в миллиметрах (табл. 1)
Как видно из табл. 1, интенсивное высвобождение препаратов наблюдается в модельных образцах мазей при использовании в составе мазевой основы 10 % геля MЦ.
Для более точной количественной оценки процессов высвобождения дополнительно использовали метод диализа препаратов в водный раствор через целлофан. Степень высвобождения определяли по количественному содержанию новокаина, переходящего в раствор, методом меркуриметрии.
По сравнению с контрольными образцами высвобождение препаратов в мазях с измененным составом основы происходит быстрее в 2,3 раза. Динамика высвобождения новокаина в модельных и контрольных образцах является неравномерной. Особенности процесса высвобождения в модельных образцах показывают, что максимальная концентрация новокаина возрастает быстрее и достигается уже через 20-30 минут. В контрольных же образцах высвобождение происходит более медленно и максимальная концентрация наблюдается только через 40-60 минут. Дальнейшее высвобождение новокаина поле достижения 50% поддерживается и достигает 72-73%, по нашему мнению, за счет гидрофильных свойств мазевой основы модельных образцов.
Для исследуемых мазей были использованы известные методики количественного определения, в основу которых положены методы меркуриметрии (новокаин), нитритометрии (стрептоцид), нейтрализации (кислота борная), комплексонометрии (висмута нитрат основной).
4. ВЫВОДЫ
1. Показана возможность использования гидрофильных основ в мазях сложного состава с новокаином для повышения интенсивности высвобождения препарата.
2. Разработана технология приготовления мазей с новокаином на основе 10% геля метилцеллюлозы.
3. Установлено, что природа мазевой основы в изученных концентрациях основных действующих и вспомогательных веществ не влияет на результаты количественного определения компонентов, входящих в мази.
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мази представляют собой лекарственные формы для наружного применения, имеющие мягкую консистенцию. Мази используются при различных заболеваниях и поэтому необходимо, чтобы они имели высокую терапевтическую активность.
Большое значение для терапевтической активности мазей имеет состав основ, который влияет на процесс высвобождения препаратов.
Одним из возможных направлений изменения динамики высвобождения препаратов является использование мазевых основ разного состава.
Особый интерес представляет расширение использования гидрофильных мазевых основ, которые имеют определенное преимущества по сравнению с другими мазевыми основами.
В своей курсовой работе «Производство мазей. Влияние фармацевтических факторов на биофармацевтические характеристики мазей» я подробно описала стадии приготовления мазей в аптеках и на фармацевтических предприятиях.
Очень важно соблюдать все стадии поочередно.
6. ПРИЛОЖЕНИЕ
Таблица №1
Величина зоны окрашивания (в мм)
| Пропись |
Состав основы |
Величина зоны окрашивания, мм |
||||
| через 3 ч |
через 6 ч |
через 12 ч |
через 24 ч |
через 48 ч |
||
| 1 |
Гель МЦ 10% |
1,5 |
3,0 |
5,0 |
5,2 |
5,2 |
| 1 (контроль) |
Ланолин 10,0 г Вазелин 20,0 г |
– |
1,0 |
1,2 |
1,2 |
1,2 |
| 2 |
Вазелин 1,0 г Гель МЦ 10% 29,0 г |
2,0 |
2,9 |
5 |
5,1 |
5,2 |
| 2 (контроль) |
Ланолин 10,0 г Вазелин 20,0 г |
– |
1,1 |
1,1 |
1,2 |
1,2 |
| 3 |
Вазелин 3,0 г Гель МЦ 10% 27,0 |
1,5 |
3 |
5 |
5,1 |
5,2 |
| 3 (контроль) |
Ланолин 10,0 г Вазелин 20,0 г |
– |
1,1 |
1,1 |
1,1 |
1,2 |
Рис. 1 Реактор – смеситель.
Рис. 2 Схема смесителя «Юнитрон».
Рис. 3 Схема роторно-пульсационного аппарата.
Рис. 5 Туба с бушоном
7. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. П.Э. Розенцвейг, Ю.К. Самдер – Технология лекарств и галеновых препаратов, Москва, «Медицина», 1967.
2. А.И. Тенцова, В.М. Грецкий – Современные аспекты исследования и производства мазей. – Москва, «Медицина», 1980.
3. И.С. Ажгихин. – Руководство к практическим занятиям по технологии лекарств. – «Медицина», 1977.
4. Г.С. Исследования в области применения основ и поверхностно-активных веществ в технологии производства готовых лекарственных форм. Автореферат диссертации доктора – Тбилиси, 1976.
5. Василенко В.В., Грецкий В.М., Самгина Т.С. Изучение фармакодинамической активности эмкльсионных мазевых основ. – Фармация, 1973.
6. Добротворский А.Е. Фармацевтические факторы, оказывающие влияние на высвобождение и всасывание салициловой кислоты из мазей. – Фармация, 1973.
7. Муравьев И.А, Кононихина Н.Ф. Определение доступности нерастворимых лекарственных веществ в мазях-суспензиях. Фармация, 1977.