Лечение больных туберкулезом
РЕФЕРАТ
Климова Е.Г. зав. фтизиотерапевтическим отделением
ТКБ № 7 Департамента Здравоохранения г. Москвы
Цель лечения больных туберкулёзом — ликвидация клинических признаков туберкулёза и стойкое заживление туберкулёзных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных.
Критерии эффективности лечения больных туберкулёзом:
· исчезновение клинических и лабораторных признаков туберкулёзного воспаления;
· стойкое прекращение бактериовыделения, подтверждённое микроскопическим и бактериологическим исследованиями;
· регрессия рентгенологических проявлений туберкулёза (очаговых, инфильтративных, деструктивных);
· восстановление функциональных возможностей и трудоспособности.
Лечение больных туберкулёзом необходимо проводить комплексно на фоне гигиенодиетического режима. Основные компоненты лечения больных туберкулёзом — это химиотерапия, хирургическое лечение, патогенетическое лечение и коллапсотерапия.
Химиотерапия (этиотропная противотуберкулёзная терапия) - основной компонент лечения туберкулёза. Противотуберкулёзная терапия обязательно должна быть комбинированной («полихимиотерапия»), т.е. одновременно в течение достаточно длительного времени применяют несколько противотуберкулёзных препаратов.
Хирургическое лечение больных туберкулёзом органов дыхания проводят по показаниям как у впервые выявленных, так и страдающих хроническими формами туберкулёза больных. Эти показания определяют в зависимости от развития осложнений туберкулёза, наличия лекарственно-устойчивых микобактерий, непереносимости противотуберкулёзных препаратов. Хирургическое лечение является важнейшим компонентом терапии хронических форм туберкулёза, не поддающихся обычному терапевтическому лечению.
Патогенетическая терапия оказывает противовоспалительное и антигипоксическое действие, предупреждает развитие токсико-аллергических эффектов противотуберкулёзных препаратов, стимулирует репаративные процессы. Применение патогенетических средств должно соответствовать этапам течения туберкулёзного процесса и фазам этиотропной противотуберкулёзной терапии.
Содержание лечения базируется на стандартах, которые представляют собой схемы лечения определённых групп больных с учётом формы и фазы туберкулёзного процесса. В пределах стандартов проводят индивидуализацию лечебной тактики с учётом особенностей динамики заболевания, лекарственной чувствительности возбудителя фармакокинетики применяемых препаратов и их взаимодействия, переносимости препаратов и наличия фоновых и сопутствующих заболеваний. Такой принцип позволяет сочетать стандарт лечения болезни и индивидуальную тактику лечения больного.
Лечение больных туберкулёзом проводят под наблюдением врача-фтизиатра, который несет ответственность за правильность и эффективность лечения.
Весь курс лечения больных туберкулёзом или его отдельные этапы можно проводить в стационаре с круглосуточным или только дневным пребыванием, в санатории, в амбулаторных условиях. Организационную форму лечения определяют с учётом тяжести течения заболевания, эпидемической опасности больного, материально-бытовых условий его жизни, психологических особенностей больного, степени социальной адаптации и местных условий.
Независимо от организационной формы должны быть соблюдены требования к стандарту лечения и контролю его проведения, а также преемственность между лечебными учреждениями при изменении организационной формы лечения на другую.
Результат лечения оценивают с использованием всех критериев эффективности и оформляют соответствующую документацию. Контроль эффективности лечения осуществляет вышестоящее противотуберкулёзное учреждение.
Для оценки эффективности каждого курса химиотерапии необходим квартальный когортный анализ с использованием стандартных определений его результатов.
Химиотерапия туберкулёза
Химиотерапия туберкулёза — этиотропное (специфическое) лечение больных, направленное на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление её размножения (бактериостатический эффект). Химиотерапия занимает основное место в лечении больных туберкулёзом.
Основные принципы химиотерапии туберкулёза: использование научно обоснованных и разрешённых в России противотуберкулёзных препаратов, комплексность, непрерывность, адекватная длительность терапии и её контроль. В России и за рубежом накоплен большой опыт применения противотуберкулёзных препаратов, который позволил разработать основные принципы химиотерапии у больных туберкулёзом. Отечественные фтизиатры всегда использовали химиотерапию в комплексе с другими методами лечения.
Оценка эффективности химиотерапии всегда осуществлялась с клинических позиций. Основной задачей было не только стойкое прекращение бактериовыделения, но и полная ликвидация клинических проявлений болезни и заживление туберкулёзных очагов в поражённом органе, а также максимальное восстановление нарушенных функций организма и трудоспособности. На клиническую эффективность противотуберкулёзных препаратов влияют различные факторы, такие как: численность микобактериальной популяции, её чувствительность к применяемым лекарствам, концентрация препарата, степень проникновения лекарственного вещества в участки поражения и активность в них, способность препаратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микобактерии туберкулёза. При оценке эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления находятся 4 популяции микобактерии туберкулёза, которые отличаются по локализации (вне-или внутриклеточно расположенные), лекарственной устойчивости и активности метаболизма. Метаболическая активность выше у внеклеточно расположенных микобактерии туберкулёза, ниже у внутриклеточных и минимальна у персистирующих форм.
При проведении химиотерапии большое значение имеет лекарственная устойчивость микобактерии туберкулёза. В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда есть небольщое количество «диких» мутантов, устойчивых к противотуберкулёзным препаратам. Мутантные бактерии, устойчивые к изониазиду или стрептомицину встречаются с частотой 1:1 000 000, устойчивые к рифампицину - 1:100 000 000 устойчивые к этамбутолу- 1:100000. Поскольку в каверне диаметром 2см находится около 100 млн микобактерий туберкулёза, то там заведомо есть устойчивые к противотуберкулезным препаратам мутанты. При правильном проведении химиотерапии наличие этих мутантов значения не имеет. Однако при неадекватных режимах химиотерапии применении нерациональных сочетаний противотуберкулёзных препаратов, использовании неправильно рассчитанных доз появляются благоприятные условия для размножения лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулёза. Основным фактором риска развития лекарственной устойчивости микобактерии туберкулёза является неэффективное лечение, особенно прерванное и незаконченное.
По мере затихания туберкулёзного воспаления при проведении химиотерапии численность микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерии туберкулёза. Клинически это проявляется уменьшением количества бактерий в мокроте.
При химиотерапии в организме больного сохраняется часть микобактерии туберкулёза, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии туберкулёза нередко выявляют только при микроскопическом исследовании, так как при посеве на питательные среды они не дают роста. В качестве одного из вариантов персистирования микобактерии туберкулёза возможна их трансформация в L-формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования, возбудитель нередко находится главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов). Изониазид, рифампицин, протионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают примерно одинаковой активностью в отношении внутри- и внеклеточно расположенных микобактерии туберкулёза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью в отношении внутриклеточных форм. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде, которая бывает в очаге казеозного поражения. Одновременное назначение нескольких противотуберкулёзных препаратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной устойчивости микобактерии туберкулёза или же преодолеть устойчивость возбудителя к одному или двум препаратам.
В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно обоснованным является деление химиотерапии туберкулёза г два периода или на две фазы лечения. Начальная, или интенсивная, фаза лечения направлена на подавление быстрого размножения и активного метаболизм бактериальной популяции. Целями этого периода лечения являются также уменьшение количества лекарственно-устойчивых мутантов и предотвращение I вторичной лекарственной устойчивости. Для лечения туберкулёза в интенсивной фазе применяют 5 основных противотуберкулёзных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин в течение 2-3 мес. Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на микобактерии туберкулёза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин одинаково эффективно воздействуют на все группы микобактериальной популяции находящиеся в очаге туберкулёзного воспаления. Изониазид бактерицидно действует на микобактерии туберкулёза, чувствительные к обоим препаратам, и устойчивых к рифампицину возбудителей. Рифампицин также убивает микобактерий туберкулёза, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, оказывает бактерицидный эффект на устойчивые к изониазиду микобактерии туберкулёза, рифампицин эффективен в отношении персистирующих микобактерии туберкулёза, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях лучше применять рифампицин, а не изониазид. Добавление к этим препаратам пиразинамида, этамбутола и фторхинолонов усиливает воздействие на возбудителя и препятствует формированию вторичной лекарственной устойчивости.
В случаях лекарственно-устойчивого туберкулёза возникает вопрос об использовании резервных противотуберкулёзных препаратов, комбинирование которых и длительность приёма до сих пор носят в основном эмпирический характер.
В фазе продолжения лечения воздействуют на оставшуюся, медленно размножающуюся микобактериальную популяцию. Метаболическая активность микобактерии туберкулёза в такой популяции низкая, возбудитель находится в основном внутриклеточно в виде персистирующих форм. На этом этапе главными задачами являются предупреждение активного размножения оставшихся бактерий, а также стимуляция репаративных процессов в лёгких. Лечение необходимо проводить в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить микобактериальную популяцию, которая в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаётся уничтожению с помощью противотуберкулёзных препаратов.
Важно, чтобы в течение всего периода лечения больной регулярно принимал противотуберкулёзные препараты. Методы, обеспечивающие контроль регулярности приёма лекарств, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные препараты только в присутствии медицинского персонала.
При использовании противотуберкулёзных препаратов следует иметь в виду, что эффективность того или иного средства зависит также от дозы и способа введения. Суточную дозу противотуберкулёзных препаратов вводят за раз, и только в случае появления побочных эффектов она может быть разделена максимум на 2 приёма. В такой ситуации интервалы между приёмами по возможности должны быть минимальными. С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулёза такой режим приёма противотуберкулёзных препаратов считают оптимальным. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с возможными побочными эффектами противотуберкулёзных препаратов. В этих случаях неизбежны изменения в режиме приёма лекарств. Можно использовать ежедневное дробное введение суточной дозы препарата или прерывистый приём полной дозы (3 раза в неделю), можно увеличить интервал между приёмом разных препаратов, изменить способ введения препарата.
Помимо ежедневного приёма химиопрепаратов, существует методика интермиттирующего применения лекарств. Интермиттирующий, или прерывистый, приём лекарственных средств уменьшает вероятность возникновения побочных реакций. Основан этот метод на последействии химиопрепаратов, которые оказывают бактериостатическое действие на микобактерии туберкулёза не только в условиях их высокой концентрации в сыворотке крови, но и после выведения из организма в течение 2 дней и более. Для прерывистого применения пригодны почти все противотуберкулёзные препараты: изониазид, рифампицин, стрептомицин, канамицин, амикацин, этамбутол, пиразинамид. Они обладают достаточной эффективностью, если их применять 3 раза в неделю. При интермиттирующей химиотерапии доза препаратов должна быть выше, чем при ежедневном их приёме.
Следует отметить, что отдельные противотуберкулёзные препараты можно вводить не только внутрь или внутримышечно, но и внутривенно капельно или струйно. Применяют внутрибронхиальные вливания, ингаляции аэрозолей, а также ректальное введение (клизмы, свечи) Для оценки эффективности химиотерапии используется квартальный анализ (наблюдают за группой пациентов с одинаковой продолжительностью лечения). Такой подход позволяет оценивать результаты стандартных режимов химиотерапии как для контроля регулярности приёма противотуберкулёзных препаратов, так и для определения пациентов, которым требуется индивидуальная коррекция лечебной тактики.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Для подбора индивидуальной комплексной химиотерапии нужно учитывать не только клиническую форму, распространённость туберкулёза, лекарственную чувствительность микобактерий туберкулёза, сопутствующие заболевания, но и особенности взаимодействия противотуберкулёзных препаратов на микробиологическом и фармакокинетическом уровнях.
Все противотуберкулёзные препараты разделяют на две основные группы . К первой группе относят изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин. Их называют основными, или препаратами первого ряда. Эти препараты используют в основном для лечения больных, у которых туберкулёз был выявлен впервые, и при этом возбудитель чувствителен к данным лекарственным средствам. К препаратам второго ряда относят протионамид, этионамид, рифабутин, аминосалициловую кислоту, циклосерин, фторхинолоны: офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, канамицин, капреомицин. Препараты второго ряда называют резервными. Их применяют для лечения больных туберкулёзом в случаях, когда возбудитель устойчив к препаратам первого ряда или при непереносимости этих лекарственных средств. В настоящее время в связи с утяжелением течения туберкулёза, ростом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза обе группы противотуберкулёзных препаратов следует рассматривать как основные и необходимые.
Противотуберкулёзные препараты (Классификация ВОЗ, 1998)
Препараты 1-го ряда
· Изониазид
· Рифампицин
· Пиразинамид Этамбутол
· Стрептомицин
Препараты 2-го ряда
· Канамицин (амикацин)
· Этионамид (протионамид)
· Циклосерин
· Капреомицин
· Аминосалициловая кислота
· Фторхинолоны
Препараты 3-го ряда
· Кларитромицин
· Амоксициллин + клавулановая кислота
· Клофазимин
· Линезолид
РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ
Режим химиотерапии туберкулёза, т.е. выбор оптимальной комбинации
противотуберкулёзных препаратов, их доз, путей введения, ритма применения и продолжительности курса лечения, определяют с учётом:
· характера региональной лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам;
· эпидемиологической опасности (заразности) больного;
· характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
· распространённости и тяжести процесса;
· лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза;
· динамики клинических и функциональных показателей;
· динамики бактериовыделения;
· инволюции локальных изменений в лёгких (рассасывание инфильтрации и закрытие каверн).
Режим химиотерапии может быть стандартным или индивидуальным. Стандартный режим химиотерапии проводят комбинацией самых эффективных противотуберкулёзных препаратов. Такой выбор обусловлен тем, что определение лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза занимает 2,5-3 мес. После получения сведений о лекарственной чувствительности возбудителя корректируют терапию и назначают индивидуальное лечение.
Принимая во внимание необходимость различных подходов к химиотерапли для разных больных, используют разделение больных на группы в соответствии с режимами химиотерапии.
| Режим
|
Интенсивная фаза терапии
|
Фаза продолжения терапии
|
| 1 |
HRZE или HRZS (2 мес) |
HR или H3R3 (4 мес); НЕ (6 мес) |
| 2 а |
HRZES (2 мес); HRZE (1 мес) |
HRE или H3R3E3 (5 мес) |
| 2 б |
HRZEK[Cap]Fq[Pt] (3 мес) |
В соответствии с режимами 1, 2а или 4 в зависимости от данных по лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза |
| 3 |
HRZE (2 мес) |
HR или H3R3 (4 мес); НЕ (6 мес) |
| 4 |
Минимум 5 препаратов, к которым сохранена чувствительность микобактерий туберкулёза: ZEPtK/CapFq[Cs][Pas] (6 мес) |
Минимум 3 препарата, к которым сохранена чувствительность микобактерий туберкулёза: EPtFq[Cs][Pas] (12 мес) |
Примечания
Н - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, Е - этамбутол, S - стрептомицин, К - канамицин, Сар - капреомицин, Fq - фторхинолон, Pt - протионамид, Cs - циклосерин, Pas - аминосалициловая кислота.
В квадратных скобках указаны препараты, назначение которых основывается на данных по лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза, выявляемой в процессе химиотерапии.
H3R3 и H3R3E3 — приём препаратов 3 раза в неделю интермиттирующим методом.
Выбирая режим химиотерапии, необходимо:
· определить показания к применению противотуберкулёзных препаратов и соответствующего режима химиотерапии;
· выбрать рациональную организационную форму химиотерапии (лечение в амбулаторных, стационарных или санаторных условиях) для каждого больного;
· определить наиболее подходящий режим химиотерапии в конкретных условиях переносимости противотуберкулёзных препаратов, а также при конкретной чувствительности к ним микобактерий туберкулёза;
· обеспечить контролируемый приём больным назначенной комбинации противотуберкулёзных препаратов на протяжении всего периода лечения как в больницах и санаториях, так и в амбулаторных условиях;
· организовать диспансерное наблюдение за больным в процессе лечения, периодически обследовать его с целью контроля эффективности лечения и оценки его результатов;
· выбрать рациональные методы обследования больного и определить оптимальные сроки их применения.
Эти и другие вопросы, связанные с химиотерапией, врач решает индивидуально в отношении каждого больного. В тех случаях, когда терапевтический эффект недостаточен, обследование должно помочь установить причину неудачи и выбрать другую лечебную тактику: изменить методику химиотерапии или его организационные формы, назначить дополнительные лекарственные средства, а также использовать другие методы лечения, например коллапсотерапию, хирургическое лечение и др. Выбор лечебной тактики определяется, с одной стороны, особенностями туберкулёзного процесса и его динамикой, с другой — теми возможностями, которыми располагает врач.
Режим 1 химиотерапии назначают больным, у которых туберкулёз лёгких был выявлен впервые, и данные микроскопического исследования мокроты свидетельствуют, о бактериовыделении. Этот режим назначают также больным распространёнными формами туберкулёза лёгких, у которых не установлено бактериовыделения. Режим 1 химиотерапии эффективен только в регионах, где уровень первичной МЛУ микобактерий туберкулёза не превышает 5%, а также у больных при полном сохранении чувствительности возбудителя к основным противотуберкулёзным препаратам.
Интенсивная фаза лечения предусматривает назначение в течение 2-3 мес (до получения данных непрямого микробиологического определения лекарственной чувствительности возбудителя методом абсолютных концентраций) четырёх препаратов из числа основных противотуберкулёзных средств (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин). За этот срок пациент должен принять минимум 60 доз назначенных противотуберкулёзных средств. Таким образом, длительность данной фазы лечения определяется количеством необходимых доз препарата. Такой расчёт длительности лечения используют при всех режимах химиотерапии.
Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных о распространённости лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях первичной устойчивости к изониазиду и стрептомицину в качестве 4-го препарата используют этамбутол, так как он в этом режиме эффективно воздействует на устойчивые к изониазиду и стрептомицину микобактерий туберкулёза.
Показанием для перехода к фазе продолжения терапии являются прекращение бактериовыделения и положительная клинико-рентгенологическая динамика процесса в лёгких. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулёза к препаратам лечение продолжают в течение 4 мес (120 доз) изониазидом и рифампицином. Препараты принимают ежедневно или в интермиттирующем режиме. Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 мес. Общая продолжительность основного курса лечения составляет 6-7 мес.
При выявлении лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза, но при прекращении бактериовыделения к концу начальной фазы лечения через 2 мес возможен переход к фазе продолжения химиотерапии, но с удлинением её сроков. При исходной лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводят рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6 мес либо рифампицином и этамбутолом в течение 8 мес. Общая продолжительность лечения при этом составляет 8-10 мес.
При исходной устойчивости к рифампицину и/или стрептомицину в фазе продолжения лечения применяют изониазид, пиразинамид и этамбутол в течение 8 мес и изониазид и этамбутол в течение 10 мес. В этом случае общая продолжительность лечения составляет 10-12 мес.
При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики процесса в лёгких интенсивная фаза лечения стандартным режимом химиотерапии должна быть продолжена еще на 1 мес (30 доз), пока не будут получены данные о лекарственной устойчивости возбудителя.
При выявлении лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза химиотерапию корректируют. Возможно сочетание основных препаратов, к которым сохранилась чувствительность возбудителя, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из пяти препаратов, из которых не менее двух должны быть резервными. В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из-за опасности формирования лекарственной устойчивости у возбудителя.
После коррекции химиотерапии интенсив
При выявлении у возбудителя МЛУ к изониазиду и рифампицину больному назначают режим 4 химиотерапии.
Режим на химиотерапии назначают больным с рецидивами туберкулёза лёгких и пациентам, получавшим неадекватную химиотерапию более 1 мес (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), при невысоком риске развития лекарственной устойчивости у микобактерий туберкулёза. Режим 2а химиотерапии эффективен только в регионах, где уровень первичной МЛУ микобактерий туберкулёза не превышает 5%, или у больных, при полном сохранении чувствительности возбудителя к основным противотуберкулёзным препаратам.
Данный режим предусматривает назначение в интенсивной фазе лечения в течение 2 мес пяти основных противотуберкулёзных препаратов: изониазида, рифампицина пиразинамида, этамбутола и стрептомицина и в течение 1 мес четырёх препаратов изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. За этот срок пациент должен получить 90 доз назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 мес (60 дозами). Интенсивная фаза терапии может быть продолжена при сохранении бактериовыделения и при отрицательной клинико-рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные о лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза. Показанием для перехода к фазе продолжения лечения являются прекращение бактериовыделения и положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности микобактерий - лечение продолжают в течение 5 мес (150 доз) тремя препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом. Приём препаратов может быть ежедневным или интермиттирующим. Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделен выявлена лекарственная устойчивость возбудителя к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, вносят изменения в режим химиотерапии. Оставляют основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулёза, и дополнительно вводят в схему не менее двух резервных химиопрепаратов, что ведёт к удлинению интенсивной фазы ещё на 2-3 мес. Общая продолжительность лечениясоставляет 8-9 мес. При выявлении МЛУ микобактерий туберкулёза к изониазиду и рифампицину больному назначают режим 4 химиотерапии.
Режим 2б химиотерапии применяют у больных с высоким риском развития лекарственной устойчивости у возбудителя. К этой группе относят пациентов, у которых есть эпидемиологические (региональный уровень первичной МЛУ микобактерий туберкулёза, превышающий 5%), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими микобактерий туберкулёза с МЛУ), социальные (лица, освобождённые из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные с неэффективным лечением в соответствии с режимами 1, 2а, 3 химиотерапии, с неадекватным лечением на предыдущих этапах, с перерывами в лечении, с распространёнными, как впервые выявленными, так и рецидивирующими формами туберкулёза лёгких) показания к назначению данного режима.
Лечение данной группы больных в соответствии с режимами 1 и 2а химиотерапии существенно осложняется так называемым феноменом индукции нарастающей поливалентной лекарственной резистентности микобактерий туберкулёза
. Данный феномен проявляется у больных с исходной МЛУ возбудителя. В этих случаях лечение больных в соответствии с 1 и 2а режимами химиотерапии к концу 2-3-го месяца индуцирует формирование лекарственной устойчивости у микобактерий туберкулёза не только к пиразинамиду, этамбутолу и аминогликозидам, но и к протионамиду (этионамиду) и в ряде случаев к другим резервным препаратам. У таких пациентов в интенсивную фазу лечения в течение 2-3 мес. применяют стандартный режим химиотерапии до получения данных о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза. Схема включает изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, канамицин (амикацин), фторхинолон или протионамид.
При изучении in vitro комбинированного действия фторхинолонов (ципрофлоксацина, ломефлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) и препаратов основного ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола установлен аддитивный эффект. При анализе различных схем лечения больных с впервые выявленным туберкулёзом и пациентов с рецидивами заболевания было установлено, что комбинированная химиотерапия основными противотуберкулёзными препаратами в сочетании с фторхинолонами эффективнее по сравнению с использованием схем, включающих только изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. При этом, кроме высокой бактерицидной активности в отношении микобактерий туберкулёза и оптимальной фармакокинетики, обеспечивающей высокие концентрации фтохинолонов в тканях и жидкостях лёгких и в клетках фагоцитарной системы, весьма важными являются отсутствие гепатотоксичности и низкая частота возникновения побочных эффектов. Режим 2б химиотерапии в настоящее время является основным стандартным режимом лечения больных туберкулёзом лёгких с выделением микобактерий туберкулёза до получения данных исследования лекарственной чувствительности возбудителя.
Этот выбор обусловлен тем, что для современной эпидемической ситуации характерно накопление в противотуберкулёзных диспансерах больных хроническими формами туберкулёза лёгких, являющихся постоянными выделителями микобактерий туберкулёза, устойчивых ко многим противотуберкулёзным препаратам. Такие больные, являясь резервуаром инфекции, заражают здоровых лиц уже лекарственно-устойчивыми штаммами возбудителя. Следовательно, режимы 1 и 2а химиотерапии не всегда являются эффективными, во-первых, ввиду высокого риска заражения лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулёза и вторых, ввиду высокого риска развития вторичной лекарственной устойчивости возбудителя у больных туберкулёзом лёгких при неадекватности указанных режимов.
Таким образом, в современных эпидемиологических условиях при значительно уровне первичной и вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза режим 2б химиотерапии должен быть основным при лечении деструктивного туберкулёза лёгких с бактериовыделением как у больных с впервые выявленным процессом, так и у больных с рецидивами заболевания, а фторхинолоны должны занять достойное место в группе основных противотуберкулёзных препаратов.
Необходимо отметить, что для больных с впервые выявленным туберкулёзом и для пациентов с рецидивами заболевания важной и во многом определяющей успех химиотерапии является интенсивная фаза лечения, которую проводят в стационаре.
Предлагаемый набор противотуберкулёзных препаратов в режиме 2б химиотерапии, как правило, обеспечивает бактерицидный эффект, так как рифампицин, изониазид и этамбутол подавляют размножение чувствительных к ним микобактерий туберкулёза, пиразинамид воздействует на бактерии, находящиеся в участках казеоза, а препарат из группы фторхинолонов обеспечивает эффект при наличии лекарственной устойчивости к изониазиду или рифампицину. При МЛУ бактерицидный эффект обеспечивается за счёт препарата из группы фторхинолонов, пиразинамида и этамбутола. Эти средства также тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулёзным препаратам.
После получения данных о лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза корректируют химиотерапию и определяют дальнейшую тактику и длительность лечения с использованием патогенетических методов, коллапсотерапии и хирургических вмешательств.
При выявлении МЛУ микобактерий туберкулёза к изониазиду и рифампицину больному назначают режим 4 химиотерапии.
Режим 3 химиотерапии назначают больным с впервые выявленными малыми формами туберкулёза лёгких при отсутствии бактериовыделения. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулёзом и туберкулёмами.
В течение 2 мес интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулёзных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Введение в режим химиотерапии 4-м препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной устойчивостью микобактерий туберкулёза к стрептомицину. Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 мес (60 доз). Если получены сведения о наличии бактериовыделения, а данных лекарственной чувствительности возбудителя ещё нет, лечение продолжают даже если продолжительность интенсивной фазы превысит 2 мес (60 доз).
При отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики процесса в лёгких интенсивная фаза лечения стандартным режимом химиотерапии должна быть продлена ещё на 1 мес (30 доз). Дальнейшая тактика лечения определяете динамикой процесса в лёгких и данными микробиологического исследования.
Показанием для перехода к фазе продолжения лечения является выраженная положительная клинико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 мес (120 доз) проводят химиотерапию изониазидом и рифампицином, используя ежедневный приём препаратов, так и интермиттирующий режим. Другой вариант - применение изониазида и этамбутола в течение 6 мес.
К этой группе больных также относят пациентов, у которых выявлены oгpaниченные изменения в лёгких сомнительной активности. При отсутствии клиникорентгенологической динамики после окончания интенсивной фазы лечения процесс расценивают как неактивный и лечение прекращают. При положительной клиникорентгенологической динамике процесс расценивают как активный, и больных переводят в фазу продолжения лечения. Общая продолжительность курса составляет 6-8 мес.
При появлении неустранимых побочных реакций токсического характера на изониазид или рифампицин, но при сохранении к ним чувствительности микобактерий туберкулёза возможна замена препаратов. Заменять препарат можно только на его аналог, а не на другой резервный противотуберкулёзный препарат.
Так, изониазид июжно заменять феназидом, фтивазидом или метазидом, а рифампицин — рифабутином. В случае появления неустранимых аллергических реакций замена на аналоги не доказана, и препараты данной группы исключают из режима химиотерапии. При этом изониазид или рифампицин заменяют двумя резервными препаратами.
Следует отметить, что при проведении химиотерапии режимов 1, 2а, 2б и 4 у больных туберкулёзом лёгких обоснованным бывает использование комбинированных противотуберкулёзных препаратов. Оптимальная комбинация основных противотуберкулёзных препаратов в одной таблетке позволяет проводить строго контролируемую химиотерапию, что является приоритетом при лечении больных туберкулёзом.
Изложенные выше стандартные режимы химиотерапии для лечения впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулёза лёгких, закреплённые в приказе Минздрава России № 109 от 21 марта 2003 г., в сложившихся эпидемиологических условиях представляют, скорее, исторический интерес и требуют пересмотра.
Целесообразно выделить всего два стандартных режима химиотерапии для лечения впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулёза лёгких. Первый режим химиотерапии следует применять для лечения больных с низким риском развития лекарственной устойчивости у возбудителя. К этой группе относят впервые выявленных больных, не выделяющих микобактерий туберкулёза, с ограниченными процессами в лёгких, без деструкции лёгочной ткани, из регионов, где уровень первичной МЛУ не превышает 5%. В этих случаях в интенсивной фазе речения комбинация противотуберкулёзных препаратов должна включать изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол.
Второй режим химиотерапии следует применять для лечения больных с высоким риском развития лекарственной устойчивости у возбудителя. К этой группе относят впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулёза лёгких, выделяющих микобактерий туберкулёза, из регионов, где уровень первичной МЛУ превышает 5%. Используют данный режим и у пациентов, у которых был доказанный контакт с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые микобактерий туберкулёза, а также у пациентов с перерывами в лечении более 1 мес. В этих случаях в интенсивной фазе лечения комбинация противотуберкулёзных препаратов должна включать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, канамицин (амикацин), препарат из группы фторхинолонов или протионамид.
Режим 4 химиотерапии предназначен для больных туберкулёзом лёгких, выделяющих микобактерий туберкулёза с МЛУ. Подавляющее большинство таких пациентов составляют больные казеозной пневмонией, фиброзно-кавернозным, хроническим диссеминированным и инфильтративным туберкулёзом лёгких, с наличием Деструктивных изменений. Сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулёзом.
По определению ВОЗ к микобактериям туберкулёза с МЛУ относят возбудителей туберкулёза, устойчивых по крайней мере к изониазиду и рифампицину
. Однако данная классификация носит чисто эпидемиологический характер и в клинических условиях её применение не обосновано, так как врач у постели больного должен знать конкретную устойчивость возбудителя к противотуберкулёзным препаратам.
С клинических позиций наиболее оправдана классификация В.Ю. Мишина, согласно которой больных туберкулёзом лёгких, выделяющих микобактерии туберкулёз МЛУ, разделяют на две группы:
· больные с МЛУ микобактерии туберкулёза к основным противотуберкулёзным препаратам;
· больные с МЛУ микобактерии туберкулёза к сочетанию основных и резервных противотуберкулёзных препаратов.
Больные, относящиеся к 1-й группе, имеют более благоприятный прогноз, потому что у них можно применять комбинации резервных противотуберкулёзных: препаратов в соответствии с режимом 4 химиотерапии. Больные, относящиеся ко 2-й группе имеют неблагоприятный прогноз, и их лечение вызывает определённые трудности так как полного набора резервных противотуберкулёзных препаратов у них нет.
Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерии туберкулёза, а также обследовать больного перед началом лечения. В связи с этим желательно использовать ускоренные методы бактериологического исследования и определения лекарственной чувствительности.
Лечение проводят в соответствии с индивидуальным режимом химиотерапии. Лечат больных в специализированных противотуберкулёзных учреждениях, где проводят централизованный контроль качества микробиологических исследований и есть необходимый набор резервных противотуберкулёзных препаратов.
Интенсивная фаза лечения по режиму 4 химиотерапии составляет 6 мес, в течение которых назначают комбинации как минимум из пяти противотуберкулёзных препаратов. При этом возможно сочетание резервных и основных препаратов, если к ним сохранилась чувствительность возбудителя.
Существуют различные варианты режима 4 химиотерапии у больных туберкулёзом лёгких, выделяющих микобактерии туберкулёза с МЛУ .
Режимы химиотерапии больных туберкулёзом легких, выделяющих микобактерии туберкулёза с МЛУ
| Характер МЛУ возбудителя
|
Варианты режима 4 химиотерапии
|
| HR |
ZESFqPt |
| HRS |
ZEKFqPt |
| HRZ |
ESFqPtCs(Pas) |
| HRE |
ZSFqPtCs(Pas) |
| HRSZ |
EKFqPtCs(Pas) |
| HRSE |
ZKFqPtCs(Pas) |
| HRSZE |
KFqPtCsPas |
| HRSZEK |
CapFqPlCsPas |
Примечание
.
H — изониазид, R — рифампицин, Z — пиразинамид, E — этамбутол, S — стрептомицин, К — канамицин, Cap — капреомицин, Fq — фторхинолон, Pt — протионамид, Cs — цикле Pas — аминосалициловая кислота.
Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико-рентгенологической динамики и не менее двух отрицательных результатов микроскопии и посева мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое вмешательство являются важными компонентами комплексного лечения туберкулеза лёгких, вызванного микобактериями туберкулёза с МЛУ. Однако при этом курс химиотерапии должен быть проведён в полном объёме.
Показаниями для перехода к фазе продолжения лечения являются прекращение бактериовыделения, положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса в лёгких и стабилизация течения заболевания. Комбинация противотуберкулёзных препаратов должна включать как минимум три резервных или основных препарата, к которым сохранена чувствительность возбудителя. Длительность лечения должна быть не менее 12 мес.
Однако нельзя согласиться с тем, что результаты химиотерапии даже при правильной методике лечения зависят только от чувствительности возбудителя к противотуберкулёзным препаратам. При хроническом туберкулёзном процессе с развитием фиброзных изменений в лёгочной ткани нарушается крово- и лимфообращение в зоне поражения, что приводит к значительному замедлению диффузии лекарств. В такой ситуации даже изониазид, обладающий бактерицидным действием и хорошо проникающий в ткани, находится в стенке и содержимом фиброзной каверны в более низких концентрациях по сравнению с сывороткой крови. Морфологические исследования лёгких у больных, длительно лечившихся резервными противотуберкулёзными препаратами, также подтверждают данные о медленном заживлении обширных казеозных очагов. В связи с этим при лечении таких больных необходимо ставить вопрос об использовании хирургических методов. Важно подчеркнуть, что оперативное вмешательство необходимо осуществить до развития осложнений, которые могут препятствовать проведению хирургического лечения. Роль противотуберкулёзных препаратов при лечении больных с такими формами туберкулёза переоценивают. Таким образом, при развитии хронического деструктивного процесса с выделением микобактерии с МЛУ, если не удаётся добиться стабилизации заболевания и прекращения бактериовыделения с помощью противотуберкулёзных препаратов, необходимо оперативное вмешательство. Оперировать нужно тогда, когда процесс ограничен, поскольку операция может быть экономной, а последующая химиотерапия позволит сохранить здоровье. При благоприятном развитии событий можно добиться излечения при наличии небольшого анатомического дефекта.
Общая длительность лечения больных определяется исходным характером и распространённостью специфического процесса в лёгких, характером МЛУ возбудителя, темпами и сроками рассасывания патологических очагов, закрытия каверн в лёгких, прекращения бактериовыделения и исчезновения клинических проявлений заболевания, а также возможностью применения коллапсотерапии и хирургического лечения. Из-за опасности недостаточной эффективности лечения комбинацией резервных противотуберкулёзных препаратов и возможного развития рецидивов туберкулёза, вызванного микобактериями с МЛУ, химиотерапию проводят не менее 12-18 мес. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулёзными препаратами. Выявление у больных туберкулёзом лёгких возбудителя с МЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов ставит врача в крайне тяжёлое положение в плане возможностей проведения химиотерапии. В этом случае режим химиотерапии носит вынужденный характер, и схема лечения может включать резервные препараты, к которым сохранена чувствительность, и некоторые основные, такие как пиразинамид и этамбутол. Лекарственная устойчивость к данным препаратам и амино-салициловой кислоте развивается довольно медленно, в то же время они в какой-то степени предупреждают её развитие к другим противотуберкулёзным препаратам. При этом комбинация пиразинамида, этамбутола, препарата из группы фторхинолонов и капреомицина проявляет активность в отношении штаммов с МЛУ, но, к сожалению, уступает по эффективности комбинации, состоящей из изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительного возбудителя.
Вынужденные режимы химиотерапии при МЛУ микобактерий туберкулёза к сочетанию основных и резервных противотуберкулёзных препаратов
| Характер МЛУ возбудителя
|
Варианты режимов химиотерапии
|
| HRSZEKPt |
EPasCapCsFq |
| HRSZEKCs |
EPasCapPtFq |
| HRSZEKPas |
E(Z)CapPtCsFq |
| HRSZEKCap |
E(Z)PasCapPt(Cs)Fq |
| HRSZEKFq |
E(Z)PasCapPtCs |
| HRSZEKPtCs |
E(Z)PasCapFq |
| HRSZEKPtCsPas |
EZPasCapFq |
| HRSZEKPtCsPasCap |
EZPasCapFq |
| HRSZEKPtCsPasCapFq |
EZPasCap |
Примечание.
H — изониазид, R — рифампицин, Z — пиразинамид, E — этамбутол, S — стрептомицин, К — канамицин, Cap — капреомицин, Fq — фторхинолон, Pt — протионамид, Cs — циклосерин Pas — аминосалициловая кислота.
Вынужденные режимы химиотерапии особенно необходимы при подготовке больных к оперативным вмешательствам и в послеоперационном периоде. В настоящее время наиболее эффективными считают следующие режимы химиотерапии:
режим, включающий комбинацию из основных противотуберкулёзных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола для лечения впервые выявленного туберкулёза лёгких, вызванного микобактериями, чувствительны ми к этим препаратам; режим, включающий комбинацию основных противотуберкулёзных препаратов в сочетании с фторхинолонами и канамицином (капреомицином) для лечения больных с впервые выявленным туберкулёзом и больных с рецидивами туберкулёза лёгких, вызванного микобактериями с МЛУ.
В отношении режима химиотерапии, применяющегося для лечения больных туберкулёзом лёгких, вызванного микобактериями с МЛУ, включающего комбинации резервных противотуберкулёзных препаратов, единого мнения нет. В большинстве случаев данный режим химиотерапии и сроки его применения носят эмпирический характер.
Список литературы:
1. Абрамов А.В. Эффективность стандартных режимов химиотерапии и причины неудач лечения у социально-дезадаптированных лиц / А.В. Абрамов, В.М. Коломиец, С.М. Кудинов // Материалы VII Российского съезда фтизиатров.- Москва, 2003. – С.251
2. Батыров Ф. А. Эффективность стационарного лечения туберкулеза легких у лиц без определенного места жительства в условиях многопрофильной больницы: Автореф. дисс. канд. мед. наук / Ф. А. Батыров. – М., 1995.- 21с.
3. Валиев Р.Ш. Использование фармакоэкономического анализа при применении противотуберкулезных препаратов для оптимизации лекарственного обеспечения / Р.Ш. Валиев, Д.Х. Шакирова // Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза: Сб. науч. тр. - Саратов, 2005. - С.236-240
4. Медников Б.Л. Пути оптимизации лекарственной терапии туберкулеза легких / Б.Л. Медников– М.: Бином, 2006. - 128 с.
5. Медников Б.Л. Фармакоэкономическая модель применения рифабутина у больных с впервые выявленным туберкулезом легких / Б.Л. Медников, Д.И. Плаксин, С.А. Пиявский // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2002. - №9. - С.13-17
6. Мишин В.Ю. Побочные эффекты при лечении впервые выявленных и больных рецидивами туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, К.И. Аксенова // Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза: Сб. науч. тр. – С-Петербург, 2005. - С.158-160
7. Мишин В.Ю. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, Ю.Г. Григорьев – М. 2004. – 204с
8. Мишин В.Ю. Лекции по фтизиопульмонологии / Москва 2006.
9. Мишин В.Ю. Лекарственно устойчивый туберкулез : учебное пособие для врачей.
10. Приказ № 109 от 21.03.03 Минздрава Российской Федерации «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации».