Методические указания для студентов-иностранцев и врачей-интернов Харьков хгму 2005

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ХАРЬКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Анемии у детей

Методические указания для студентов-иностранцев

и врачей-интернов

Харьков ХГМУ 2005

Анемии – это самая распространенная, разнообразная по этиологии и патогенезу группа заболеваний крови у детей. Гемопоэз отличается возрастной изменчивостью показателей гемограммы, иммунограммы, гемостаза и необычной реакцией на различные воздействия эндогенного и экзогенного характера. Дефицитные анемии являются самыми распространенными среди указанной нозологии. По данным экспертов ВОЗ у 20 % населения земного шара выявляют железодефицитную анемию ( ЖДА). Так, в Украине частота железодефицитных анемий (ЖДА) варьирует от 24 до 41,5%. Удельный вес гемолитических анемий составляет 11,5 % . Апластические анемии встречаются значительно реже, но являются наиболее злокачественными. Их частота у детей составляет 6-10 случаев на 1000000 детского населения в год. За последние годы накоплен богатый клинический опыт, уточнены вопросы патогенеза, разработаны приемлемые и доступные методы диагностики и схемы терапии детей с различными видами анемий.

Анемии – патологические состояния, характеризующееся снижением гемоглобина в единице объема крови (менее 110 г/л у детей до 6 лет и менее 120 г/л старше 6 лет ), чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов ( менее 4.0 Х
10 12
) и показателя гематокрита ( ниже 35%) в единице объема крови.

Эритроциты и находящийся в них гемоглобин выполняют важную функцию транспортировки кислорода к тканям. Уменьшение количества эритроцитов и Hb обуславливает недостаточное обеспечение тканей кислородом. При этом имеет значение не только степень тяжести анемии , но и быстрота ее развития , выраженность адаптации организма к изменившимся условиям.

По ведущему механизму возникновения анемии делят на 4 большие группы.

Классификация анемий

(по ведущему механизму их возникновения
)

I.Постгеморрагические анемии (вследствие как наружных, так и внутренних кровопотерь):

1. Острые.

2. Хронические.

II. Анемии вследствие недостаточности эр
итропоэза:

1. Наследственные апластические анемии:

А. Панцитопения (в сочетании с врожденными пороками развития – тип Фанкони; без врожденных аномалий - тип Эстрена-Дамешека);

Б. С парциальным поражением эритроидного ростка (анемия Блекфена- Дайемонда).

2.Приобретенные апластические анемии:

А.С панцитопенией (острая, подострая, хронические формы);

Б.С парциальным поражением эритропоэза, в том числе транзиторная

эритробластопения младенцев.

3.Дизэритропоэтические анемии (наследственные и приобретенные).

4.Сидеробластные анемии (наследственная, приобретенные).

5.Дефицитные анемии (анемии вследствие дефицита специфических факторов):

А. Мегалобластические анемии

а) фолиеводефицитные (недостаток в питании или мальабсорбция);

б) витамин B12
- дефицитные (мальабсорбция или нарушение транспорта);

в) оротовая ацидурия.

Б. Микроцитарные анемии:

а) железодефицитные;

б) медьдефицитные;

в)отравления свинцом;

г) синдром талассемии (бессимптомное носительство гена талассемии).

6. Физиологическая анемия младенцев.

7. Ранняя анемия недоношенных.

Ш. Гемолитические анемии:

1. Наследственные:

A. Мембранопатии:

а) дефицит или нарушение структуры белка мембраны (микросфероцитоз, овалоцитоз- эллиптоцитоз, пиропойкилоцитоз, стоматоцитоз, ксероцитоз);

б) нарушение липидов мембраны (акантоцидоз и др.)

Б. Ферментопатии (нарушения активности ферментов пентозофосфатного шунта, гликолитического цикла, обмена нуклеотидов, глютатиона).

B. Дефекты структуры цепей глобина (гемоглобинопатии S, С, D, Б и др., нестабильные гемоглобины) и синтеза цепей глобина (талассемии), смешанные формы.

2. Приобретенные:

A. Иммунопатологические (изоиммунные - гемолитическая болезнь новорожденных, переливание несовместимой крови; аутоиммунные; гаптеновые; медикаментозные).

Б. Инфекционные (бактериальные, цитомегаловирусная и другие вирусные, паразитарные).

B. Витаминодефицитные (В-витамидодефицитная анемия недоношенных).

Г. Токсические (отравления тяжелыми металлами и другими химическими веществами, оксидантами).

Д. Болезнь Маркьяфавы-Микеле (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Е. ДВС- синдром разной этиологии и механическое повреждение эритроцитов.

IV. Анемии смешанного генеза:

A. При острых инфекциях, сепсисе.

Б. При ожогах.

B. При опухолях и лейкозах.

Г. При эндокринопатиях.

Безусловно, данная классификация учитывает лишь ведущий патогенети­ческий признак. Во многих случаях одну и ту же анемию можно отнести к разным группам. Например, эритропоэз неадекватен и при талассемиях, и при макроцитарных витамин В12
-дефицитных анемиях, а при панцитопении Фанкони укорочена продолжительность жизни эритроцитов. Хроническая постгеморрагическая анемия по патогенезу — железодефицитная. При хронических инфекционных и воспалительных заболеваниях повышено потребление же­леза ретикулоэндотелиальными клетками и также развивается железодефицитная анемия, лечение препаратами железа в данном случае оказывает минимальное влияние на гемопоэз.

Клинические проявления зависят и выраженность анемии зависят от этиологии и скорости анемии, а также от адаптационных возможностей организма ребёнка. Вследствие понижения содержания эритроцитов и гемоглобина в крови возникают симптомы, обусловленные тканевой гипоксией . Больные жалуются на слабость, вялость, шум в ушах, головокружение, снижение работоспособности, бессонницу или сонливость. Наряду с общими симптомами, каждый вариант анемии имеет свои характерные (специфические) симптомы (сидоропенический синдром - при железодефицитной анемии, желтуха - при гемолитических анемиях, неврологические нарушения - при В12
– дефицитных анемиях , геморрагический синдром - при апластической анемии).

Важное значение в дифференциальной диагностике анемий состоянии имеют данные анамнеза
. При сборе анамнеза следует уточнить следующие вопросы:

- сроки возникновения и скорость прогрессирования анемии. Как правило, наследственные анемии манифестируют в раннем воздасте. Длительно текущая анемия или наличие кризов в течении многих лет также предполагают наследственный характер процесса.

- сведения об особенностях течения беременности у матери, наличие гестоза, угроз срыва, медикаментозное лечение у матери во время беременности, вредности производства, вредные привычки;

- характер диеты и жилищно-бытовых условий;

- возможность хронической кровопотери (кровотечения из ЖКТ, нарушения менструального цикла);

- наличие эпизодов гемолиза у родителей, ближайших родственников;

- характер вскармливания ребенка, так как нерациональное питание может привести к формированию анемий, особенно у детей первого года жизни;

- возможность контакта детей с различными токсинами и ядами (ртуть, бензин, свинец, пестициды);

- важна информация о наследственности – наличие у родственников анемии, желтухи, здоровье других детей в семье, наличие близкородственных браков;

Существенны результаты физикального обследования больного. Последний и не является решающим в установлении вида анемии, однако фокусирование внимания на выявление определенных признаков и их предварительная трактовка дают предпосылки для постановки диагноза.

Кожные покровы и слизистые оболочки

Бледность кожи и слизистых оболочек, не сочетающаяся с другими изменениями, вызывает предположение о негемолитическом характере анемии; бледность в сочетании с лёгкой иктеричностью присуща клинической картине гемолитической анемии; а бледность кожи наряду с геморрагической сыпью (петехии, пурпуры) предполагает нарушения, ассоциированные с тромбоцитопенией (гипо- и апластические анемии). Сухость, трофические нарушения кожи и её придатков наиболее характерны для дефицитной анемии. Сглаженность сосочков языка (лакированный язык) встречается у больных с мегалобластными анемиями и тяжёлой ЖДА. Гингивиты, стоматиты, глосситы могут сопровождать ЖДА.

Лимфатическая система

Выраженная лимфоаденопатия не характерна для анемии как основного заболевания, а предполагает возможность диагностики анемического синдрома при других заболеваниях, таких как лейкоз, лимфома или инфекционных заболеваний, протекающих с поражением лимфатических узлов (туберкулёз, СПИД, токсоплазмоз и др.).

Сердечно-сосудистая система

Тахикардия, появление систолического шума функционального характера с оптимумом на верхушке, приглушенность сердечных тонов, расширение границ сердца влево могут стать результатом тяжёлого и длительного течения анемии.

Органы ЖКТ

Гепатоспленомегалия характерна для наследственных и аутоиммунных (длительно текущих) гемолитических анемий.

Нервная система

Атаксия, парастезии, клонус, появление патологических рефлексов (например, Бабинского) возникают вследствие дорсолатеральных дегенеративных изменений в спинном мозге и присущи больным с В12
– дефицитной анемей.

Инициальную лабораторную диагностику анемий следует начинать с :

1. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом эритроцитарных индексов;

2. Определение количества ретикулоцитов;

3. Оценка периферического мазка крови.

Скрининговыми лабораторными дифференциально-диагностическими критериями при анемиях являются:

- уровень эритроцитов и гемоглобина;

- уровень ретикулоцитов;

- цветовой показатель;

- эритроцитарные индексы (MCV,MCH,RDW);

- морфологические особенности эритроцитов (по мазку периферической крови).

Эритроцитарные индексы

МС
V
(mean corpuscular volume)- средний объем эритроцитов, измеряемый в фемтолитрах - фл (фл=10-15
). Нормальная величина MCV от 80 до 100 фл. Низкое значение MCV подразумевает микроцитарную анемию, высокое значение MCV- макроцитарную анемию.

МСН
(mean corpuscular hemoglobin)- средний уровень гемоглобина в эритроците, измеряемых в пикограммах ( пг = 10-12
), который получают путем деления уровня гемоглобина в литре крови на число эритроцитов в литре крови. Нормальные величины - 27-32 пг/эритроцит. Низкие значения МСН подразумевают гипохромную анемию, высокие показатели МСН - гиперхромную анемию.

RDW
(red cell distribution width) - показатель распределения эритроцитов по объему, показатель степени анизоцитоза (ПСА), нормальные величины 13,5± 1.5 %. Рассчитывают путем деления стандартного отклонения среднего объема на величину среднего объема у больного и умножают на 100.

В соответствии с эритроцитарными индексами выделяют: микроцитарные
анемии (MCV менее 75 фл), нормоцитарные
(MCV 75-100 фл) и макроцитарные
(MCV бо­лее 100 фл).

В зависимости от концентрации гемоглобина и количества эритроцитов в единице объема крови выделяют три степени анемий (табл. N 1).

Таблица N 1

Классификация анемий по степени тяжести

Лёгкая	Hb 91-110 г/л (для детей до 6 лет) Hb 91-120 г/л (для детей > 6 лет)	Эритроциты 3-3,5 х 1012 /л
Средней тяжести	Hb 71-90 г/л	Эритроциты 2,5-3 х 1012 /л
Тяжелая	Hb менее 70г/л	Эритроциты менее 2,5 х 1012 /л

В зависимости от значения цветового показателя выделяют три формы анемии:

Классификация анемий по цветовому показателю

- нормохромные
– ЦП = 0,85 – 1,05

(острые постгеморрагические, гемолитические, гипопластические анемии)

- гипохромные
– ЦП < 0,85

(железодефицитная, хр. постгеморрагическая, сидеробластная, талассемия)

- гиперхромные
– ЦП > 1,05

(В12
– дефицитная, фолиеводефицитная, подострая и хроническая апластическая)

Ценным диагностическим критерием является количество ретикулоцитов.

Классификация анемий в зависимости от уровня ретикулоцитов в периферической крови

1.Регенераторные анемии
(уровень ретикулоцитов 6 - 12 %о)

- дефицит специфических факторов, необходимых для продукции эритроцитов (например, ЖДА)

- нарушение продукции эритропоэтина (например, при хронических заболеваниях почек)

- сочетание предыдущих состояний

2.Гиперрегенераторные анемии
( уровень ретикулоцитов более 12 %о)

- гемолиз

- острая кровопотеря

3. Гипорегенераторные анемии
( уровень ретикулоцитов 0-3%о)

- серьезные заболевания костного мозга (гипо- и апластические анемии, замещение эритроцитарных предшественников лейкемическими клетками при лейкозах)

- депрессия эритроцитопоэза под действием инфекционных агентов, токсинов, лекарственных препаратов.

Алгоритмы диагностики анемий с учетом эритроцитарных индексов представлены на

рис.N 1,2,3,4.

Дефицитные анемии

Наиболее распространенной анемией у детей является железодифицитная анемия.

Железодефицитная анемия

Железодефицитная анемия – клинико-гематологический симптомокомплекс, проявляющийся гипоксическим и сидоропеническим синдромами, вследствие нарушения синтеза гемоглобина в эритроцитах из-за преимущественного дефицита железа в организме.

Этиология. Патогенез.

Антенатальные причины железодефицитных состояний:

- нарушение маточно-плацентарного кровообращения, плацентарная недостаточность (гестозы, угроза прерывания и перенашивание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода, острые или обострение хронических соматических и инфекционных заболеваний);

- фетоматеринские и фетоплацентарные кровотечения;

- синдром фетальной трансфузии при многоплодной беременности;

- внутриутробная мелена;

- недоношенность, многоплодие;

- глубокий и длительный дефицит железа в организме беременной.

Интранатальные причины железодефицитных состояний:

- фетоплацентарная трансфузия;

- преждевременная или поздняя перевязка пуповины;

- интранатальные кровотечения из-за травматичных акушерских пособий или аномалий развития плаценты и сосудов пуповины.

Постнатальные причины железодефицитных состояний:

- недостаточное поступление железа с пищей (раннее искусственное вскармливание, использование неадаптированных молочных смесей, вскармливание коровьим или козьим молоком, мучной, молочный или молочно-вегетарианский рацион, а также несбалансированная диета, лишенная достаточного содержания мясных продуктов);

- повышенные потребности в железе у детей с ускоренными темпами роста (недоношенные, дети с большой массой тела при рождении, дети с лимфатическим типом конституции, дети второго полугодия и второго года жизни, дети пре- и пубертатного возраста);

- повышенные потери железа из-за кровотечений различной этиологии, нарушений кишечного всасывания (наследственные и приобретенные синдромы мальабсорбции, хронические заболевания кишечника), а также обильные и длительные геморрагические маточные выделения у части девочек в период становления менструального цикла в пубертате;

- недостаточные запасы железа (здоровый ребенок доношенный рождается с общим фондом железа 70-75 мкгкг; полученным путем трансплацентарной передачи от матери преимущественно в последние 2 месяца беременности. Передача Fe плоду нарушается при тяжелых гестозах, кровопотерях, гипоксии у матери, хронической фетоплацентарной недостаточности.)

- нарушения всасывания и транспорта железа (патология ЖКТ -энтериты, энтероколиты, гастроэнтериты, дуодениты, синдром мальабсорбации, аллергическая энтеропатия .Реже наблюдаются нарушение транспорта железа, связанное с наследственной атрансферринемией или выработкой антител к трансферрину).

- нарушение регуляции обмена железа, обусловленное влиянием эндогенных факторов. Наблюдается у детей пубертатного возраста, что связано с гормональным дисбалансом в организме ребенка.

Недостаточное поступление железа с пищей или его потери приводят, прежде всего, к истощению фонда, снижению количества железа в клетках организма, уменьшению коэффициента насыщения трансферина и уровня сывороточного железа. Развивается латентный или тканевой дефицит железа. Изменения транспорта железа к эритроцитам костного мозга сопровождается нарушением включения его в клетки эритроидного ряда, синтеза гема и гемоглобизации эритроцитов, что ведет к развитию ЖДА. Поскольку железо принимает участие в жизнедеятельности каждой клетки организма, то его недостаток приводит к морфофункциональным изменениям всех органов и тканей.

Клиника

Клиническая картина ЖДА характеризуется симптомами, обусловленными недостаточным обеспечением тканей кислородом (анемическая гипоксия), а также специфическими признаками дефицита железа ( сидеропенический синдром ). Клиническая картина железодефицитной анемии представлена в таблице N 2 .

Таблица N 2

Клиническая картина железодефицитной анемии

Симптомы анемической гипоксии

Симптомы сидеропении

Жалобы - слабость, вялость, головокружение, снижение работоспособности, сонливость - головные боли, раздражительность, одышка, обмороки, шум в ушах. Данные объективного исследования - бледность кожи и слизистых - тахикардия, артериальная гипотония - расширения границ сердца - приглушение тонов сердца - систолический шум - шум «волчка» на яремных венах

Жалобы - слабость головокружения - извращение вкуса , обоняния, аппетита - дисфагия, диспепсия Данные объективного исследования - сухость кожи, ангулярный стоматит, хилоз, «заеды» в углах рта - сухость, ломкость, выпадение волос, истончение, исчерченность ногтей - глоссит - кариес зубов и их крошение - атрофический эзофагит - атрофический гастрит, склонность к запорам - дисменорея , - субфебрилитет

К наиболее характерным сидеропеническим симптомам относятся трофические изменения кожи и ее придатков, поражение слизистых, извращение вкуса (pica chloritica). Больные поедают совершенно несъедобные вещества – землю, глину, мел, песок. Девочки пубертатного возраста употребляют большое количества льда, поедают пищу в замороженном состоянии, а также для них характерно пристрастие к необычным запахам (бензин, ацетон, нафталин). Отмечаются также дисфункциональные изменения ЖКТ, нарушается всасывание основных пищевых ингредиентов. У детей возможны расстройства стула, иногда запоры.

Лабораторная диагностика

1.Гипохромная микроцитарная анемия.

2.Снижение уровня сывороточного железа (норма содержания железа в сыворотки 12 – 30 мкмоль/л).

3.Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) (норма от 30 до 60 мкмоль/л).

4.Значительное снижение уровня ферритина (в норме содержание ферритина > 12 мкг/ л).

5.В костном мозге – снижение количества сидеробластов (молодых эритроидные клеток, содержащих гранулы железа).

Лечение

Целью лечения железодефицитных состояний является устранение дефицита железа и восстановление его запасов в организме. Неотъемлемыми частями терапии являются:

1.Диетотерапия.

В рацион ребенка включаются продукты, обогащенные железом. Предпочтение следует отдавать продуктам питания животного происхождения ( Fe2+
- связаное с белком), в частности мясо теленка, кролика. Всасывание железа, входящего в состав гемосодержащих продуктов, гораздо выше ( 15-18 %), чем из продуктов, где оно входит в состав ферритина (печень) . Усвояемость железа из продуктов растительного происхождения очень низка.

2.Ферротерапия.

При лечении больных с ЖДА необходимо помнить:

-возместить дефицит железа без лекарственных железосодержащих препаратов невозможно;

-терапия должна проводится препаратами железа для перорального приема;

-терапия не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина;

-гемотрансфузии должны проводится только по строгим жизненным показаниям.

Перед началом лечения железосодержащими препаратами следует предупредить

родителей :

1) под воздействием железа может изменяться цвет кала (от серого до темного при приеме актиферрина), что не является кли­нически значимым признаком;

2) при приеме ферроцерола цвет мочи будет красным;

3) таблетки или драже не следует разжевывать, запивать их лучше каким-либо кислым, осветленным соком или разведенным хилак-фортум;

4) вопреки всем справочникам, воздействие препаратов железа наиболее эффективно до еды, и только при болях в животе или развитии рвоты, поноса прием следует совместить с едой;

5) развитие тошноты не является показанием для отмены приема препаратов железа;

6) большое количество таблеток у старших детей связано с небольшим содержанием в них активно "работающего" железа,

7) препараты железа следует принимать длительно (8-9 недель), что объясняется как плохим всасыванием железа, так и необходимостью устранить анемию, полностью восстановить депо железа;

8) при внутримышечном введении препаратов железа возможно повышение температуры тела ребенка.

В настоящее время для перорального приема используют препараты железа, в основном, в виде двухвалентных солей (сульфат, фумарат или глюконат железа). Детям раннего возраста предпочтительно назначение железосодержащих препаратов в жидкой форме (капли, сироп). Хороши для детей этой возрастной группы гемофер, мальтофер, актиферрин и др. Для детей подросткового возраста лучше всего назначать тардиферан, ферроградумент.

Препараты железа целесообразно назначать за 1-2 часа до или при болях в животе через 1 – 2 часа после еды, однако, при плохой переносимости - можно принимать их и во время еды. Следует помнить, что нельзя запивать препараты железа чаем, молоком и т.д. Это будет снижать эффективность усвоения препараты из желудочно-кишечного тракта.

Суточные терапевтические дозы:

у детей до 3 лет – 5-8 мг/кг в сутки;

у детей до 7 лет – 100 мг в сутки;

у детей старше 7 лет – до 200 мг в сутки.

Стартовое лечение ЖДА с ½ - ¼ терапевтической дозы и постепенное ее увеличение уменьшает риск развития побочных эффектов ферротерапии. Ферротерапию целесообразно продолжать после достижения нормальных уровней гемоглобина ещё в течение 2-3 месяцев. Суточная доза элементарного железа при этом должна соответствовать ½ терапевтической дозе.

Парентеральные препараты при лечении железодефицитной анемии должны использоваться только по строгим показаниям.

Показания к парентеральному введению препаратов железа:

1. Состояния после резекции желудка, тонкого кишечника.

2. Синдром нарушенного кишечного всасывания.

3. Неспецифический язвенный колит.

4. Хронический энтероколит.

Курсовую дозу железосодержащего препарата для парентерального введения вычисляют по формуле:

Количество препарата на курс (мл) = КДЖ : СЖП

где КДЖ – курсовая доза железа,

СЖП – содержание железа (мг) в 1 мл.

Курсовое количество инъекций определяется по формуле:

Количество инъекций = КДП : СДП

где КДП –курсовая доза препарата,

СДП – суточная доза препарата.

Парентеральные препараты лучше использовать не ежедневно, а с интервалом в 1-2 дня.

Мегалобластные анемии

Мегалобластные анемии (МА) объединяют группу приобретенных и наследственных анемий, общим признаком которых является наличие мегалобластов в костном мозге.

МА могут встречаться при целом ряде состояний, но у детей они обусловлены наследственным и приобретенным дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. В периферической крови у больных с МА среди эритроцитов доминируют мегалоциты – клетки, имеющие диаметр от 12 мкм, округлую или эллипсовидную форму. Средний объем эритроцитов (MCV) колеблется от 100 до 146 фл. MCH – повышена и составляет 35 и более пг. на эритроцит. В костном мозге - эритроидная гиперплазия с увеличенными размерами всех гемопоэтических клеток, аномальная ранняя гемоглобинизация эритроидных предшественников, ядерно-цитоплазматическая диссоциация, наличие гигантских метамиелоцитов.

При МА имеет место повышенная внутрикостно-мозговая деструкция эритроидных клеток, ускоренная гибель периферических эритроцитов (как правило, у больных умеренная гипербилирубинемия) и отсюда - неэффективный эритропоэз. Причины мегалобластоза приведены в таблице N 3.

Таблица N 3

Причины, ведущие к развитию мегалобластной анемии

у детей (по
J
.
Chanarin
, 1983)

Причины	Возраст манифестациии заболевания, мес.
	2 - 6	7 – 24	После 25
Дефицит транскобаламина	+
Врожденное отсутствие внутреннего фактора	+
Врожденное нарушение всасывания витамина B12	+
Врожденное нарушение всасывания фолатов	+
Оротовая ацидурия	+
Анемия от употребления козьего мо­лока	+
Дефицит витамина B12 у матери	+
Дефицит фолатов у недоношенных	+
Применение противосудорожных средств	+
Пернициозная анемия с полиэндокринопатией	+
Дефицит фолатов при хроническом гемолизе	+
Тиаминреспонсивная анемия	+
Метилмалонилацидурия с гомоцистинурией	+

Витамин В12 – дефицитные анемии

Этиология. Патогенез.

Витамин В12 содержится только в продуктах животного происхождения, (мясо, печень, яйца и др.). Причины развития В12 - дефицитной анемии могут быть наследственными и приобретенными. Приобретенные формы встречаются чаще чем наследственные. В плазме витамин В12 присутствует в виде коферментов – метилкобаломина и дезоксиаденозилкобаломина. Метилкобаломин необходим для синтеза тимидинмонофосфата, входящего в состав ДНК. Нарушения образования тимидина приводит к нарушению синтеза ДНК, замедлению нормальных процессов созревания гемопоэтических клеток, что выражается в мегалобластическом типе кроветворения. Дефицит кобаламина вызывает неврологические нарушения, обусловленные пятнистой демиелинизацией серого вещества головного и спинного мозга и периферических нервов.

Клиника

Симптомы болезни появляются постепенно. Первоначально отмечается ухудшение аппетита, отвращение к мясу, диспепсические явления. Наиболее выражен анемический синдром – бледность, легкая иктеричность кожи с лимонно-желтым оттенком, слабость, недомагание, тахикардия, одышка. Изменения со стороны ЖКТ– глосит, сопровождающийся болями и жжением, возможно появление афт на языке. Со стороны нервной системы – парестезии, нарушение чувствительности, появление патологических рефлексов, признаки полиневрита.

Фолиеводефицитные анемии

Этиология и патогенез

Фолиево-дефицитные анемии у детей встречаются чаще чем их диагносцируют. В организм ребенка фолиевая кислота поступает с пищей (говяжья и куриная печень, салат, шпинат, томаты).Всасывание фолатов происходит в двенадцатиперстной кишке и в проксимальных отделах тонкого кишечника.

Недостаток фолатов приводит к уменьшению образования 5,10 – метилентетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых предшественников нуклеиновых кислот, в результате чего нарушается синтез ДНК, замедление нормальных процессов созревания гемопоэтических клеток, что выражается в мегалобластическом типе кроветворения.

Клиника

Дефицит фолиевой кислоты у детей проявляется нарастающей вялостью, анорексией, низкой прибавкой массы тела, склонностью к желудочно-кишечным расстройствам. Могут отмечаться глосситы, учащение инфекционных заболеваний. В тяжелых случаях имеют место признаки геморрагического диатеза – петехии по коже и слизистых оболочках, кровоподтеки, тромбоцитопении, увеличивается печень, реже селезенка. Неврологические нарушения в отличии от витамин- В12-дефицитных состояний не наблюдаются.

Лабораторная диагностика мегалобластных анемий

В гемограмме обнаруживают гиперхромную (ЦП=1,2 – 1,4) гипорегенераторную анемию. Число эритроцитов непропорционально уменьшено по отношению к гематокриту, поэтому анемия макроцитарная – диаметр эритроцитов 12-14 мкм и более, объем их резко увеличен – МСV= 110-140 fl. В мазке периферической крови встречаются ядерные эритроциты, а в тяжелых случаях - мегабласты. Количество лейкоцитов снижено (лейкоциты 1,5-4,0*109
/л), уровень тромбоцитов также снижается ( ниже 100*109
/л).

В стернальном пунктате число миелокариоцитов повышено до 70-80%, увеличено содержание клеток эритроидного ростка, клетки, в основном, представлены мегалобластами. Отмечается задержка созревания гранулоцитов, обнаруживаются гигантские метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы. Число мегакариоцитов нормальное или снижено. Биохимически, как правило, определяется умеренное повышение уровня непрямого билирубина. Концентрация витамина В12
в сыворотке крови в норме составляет 200-800 пг/мл (при недостаточности ниже 100 пг/мл), фолиевой кислоты 5 - 20 нг/мл (при ее недостаточности уровень становится ниже 3 нг/мл).

Уровень фолатов в эритроцитах в норме равен 74-640 нг/мл, при дефиците фолатов составляет менее 70 нг/мл.

Отмечается метилмалоновая ацидурия. За 24 часа с мочой экскретируется 0-3,5 мг метилмалоната, а при дефиците В12
эта экскреция увеличивается в несколько десятков раз. При низком содержании фолатов в сыворотке крови наблюдается экскреция с мочой форминглутаминовой кислоты. При окраске мазков костного мозга ализерином красным окрашиваются мегалобласты, образовавшиеся вследствие дефицита витамина В12
, а не фолиевой кислоты.

Лабораторные критерии диагностики В12
- дефицитной анемии и фолиево-дефицитной анемии представлены в таблице N 4.

Таблица N 4

Лабораторные критерии диагностики В12-дефицитной и фолиево-дефицитной анемии

Форма Заболе­вания	Недостаточность фолиевой кислоты	Недостаточность витамина В12
Латентная	Концентрация фолатов в сыворот­ке крови снижена до 3 нг/мл	Концентрация витамина B12 в сыворотке крови снижена до 100 нг/мл
	Концентрация фолиевой кислоты в Эритроцитах нормальная	Концентрация фолиевой кисло­ты в эритроците нормальная
Манифестная	Концентрация фолатов в сыво­ротке крови составляет менее 3 нг/мл	Концентрация витамина B12 в сыворотке крови составляет менее 100 нг/мл
	Концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах снижена и состав­ляет менее 100 нг/мл	Концентрация фолиевой кисло­ты в эритроцитах снижается до 150 нг/мл
	Увеличена экскреция с мочой формиминглутаминовой кислоты	Увеличена экскреция с мочой метилмалоновой кислоты

Лечение

Обязательное устранение причины, вызвавшей дефицит витаминов. При дефиците витамина В12 назначают цианокобаламин или оксикоболамин. Лечебная доза составляет 5 мкг/кг у детей до года, 100-200 мкг в сутки - в возрасте после года, 200 – 400 мкг в сутки – в подростковом возрасте. Вводят внутримышечно 1 раз в день в течении 5-10 дней до получения ретикулоцитарного криза, а затем через день – до получения гематологической ремиссии. Продолжительность курса 2-4 недели. В последующем, при исходном наличии неврологических симптомов, препарат вводят 1 раз в 2 недели в течении 6 месяцев, а при их отсутствии – 1 раз в месяц в течении всей жизни.

При дефиците фолиевой кислоты назначают 1-5 мг фолиевой кислоты внутрь или в виде инъекций в 1-2 приема не менее 2-3 недель (до нормализации периферической крови и костного мозга).

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии представляют собой группу заболеваний, наиболее характерным для которых является повышенное разрушение эритроцитов, обусловленное сокращением продолжительности их жизни. Физиологическая средняя продолжительность жизни эритроцитов равна 90 дням.

Все гемолитические анемии имеют в своем течение три периода: период гемолитического криза, период субкомпенсации гемолиза и период ремиссии. Гемолитический криз включает билирубиновую интоксикацию и анемический синдром.

При обследовании больных следует обращать внимание на клинические и лабораторные диагностические критерии наличия гемолиза

Клинические диагностические критерии наличия гемолиза

1.Семейный анамнез

2.Наличие у больных эпизодов слабости, ассоциированных с желтухой, темной мочой и нормальным ( до темного) стулом , возможно, болей, феномена Рейнауда, ознобов.

Лабораторные диагностические критерии наличия гемолиза

1. Анемия

2. Ретикулоцитоз.

3. Повышение уровня свободного гемоглобина в крови

4. Гипербилерубинемия за счет непрямой фракции

5. Наличие гемоглобинурии

6. Нормальное или повышенное количество стеркобилина в кале.

Наследственный микросфероцитоз

( болезнь Минковского –Шоффара)

Наиболее часто встречаемой мембранопатией у лиц славянской национальности является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского- Шоффара). Эта патология наследуется по аутосомно-доминантному типу,

но имеет вариабельную степень экспрессии, поэтому родители больных детей могут не иметь признаков заболевания.

Этиология и патогенез

В основе микросфероцитоза лежит генетически обусловленный дефект структуры белка мембраны эритроцита (спектрина и анкирина). Дефект мембраны способствует повышению проницаемости для ионов натрия и воды, что вызывает набухание эритроцитов. В отличие от нормальных эритроцитов, сфероциты менее эластичны, что затрудняет их деконфигурацию при проникновении через узкие отверстия мембран пульпы селезенки. В конечном итоге часть мембраны эритроцита при прохождении через селезенку теряется. После нескольких кругооборотов эритроцит погибает, подвергаясь лизису и фагоцитозу. Селезенка является местом деформации и гибели эритроцитов. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее повышение его фагоцитарной активности.

Клиника

Клинически, как и все наследственные гемолитические анемии, болезнь Минковского-Шоффара проявляется триадой: бледность, желтуха, спленомегалия. Наряду с этими симптомами, могут наблюдаться изменения скелета ( башенный череп, широко расставленные глазные яблоки, широкая переносица, «готическое» небо, нарушение зубного ряда). В период гемолитического криза: повышенная утомляемость, слабость, головные боли, боли в животе, желтуха, учащение стула. Выражены нарушения сердечно-сосудистой системы: тахикардия, систолический шум на верхушке. Отличительной чертой желтухи является ее ахолуричность, то есть отсутствие желчных пигментов в моче, но отмечается гемоглобинурия.

В зависимости от тяжести различают:

- легкую форму (анемия отсутствует, гемолиз и спленомегалия выражены незначительно);

- среднетяжелую форму (умеренная анемия с эпизодами желтух, выраженной спленомегалией);

- тяжелую форму ( выраженная анемия, частые кризы, замедление роста). Арегенераторный криз является тяжелым осложнением гемолитического, во время которого появляются симптомы гипоплазии костного мозга с избирательным поражением эритроидного ростка. Развитие арегенераторных кризов, чаще всего обусловлено присоединением вирусной инфекции.

Лабораторная диагностика

В гемограмме – нормохромная гиперрегенераторная анемия. При морфологическом исследовании мазка красной крови обнаруживаются – микросфероциты. Средний размер эритроцитов 7,2-7,5мкм. Кривая Прайс-Джонса смещена влево. Патогномоничным признаком является изменение осмотической резистентности эритроцитов, (нормальные показатели составляют: для минимальной резистентности - гемолиз в 0,44% растворе NaCl и для максимальной – в 0,32 –0,36% растворе NaСl). Типичным для заболевания является снижение минимальной резистентности эритроцитов, то есть гемолиз начинается в 0,6% растворе NaCl. Максимальная резистентность эритроцитов может быть повышена (в 0,2-0,25% растворе NaCl). Проба Кумбса - отрицательная.

Отмечается гипербилирубинемия, за непрямой фракции билирубина.

В миелограмме: гиперплазия эритроидного ростка кроветворения, лейко-эритробластическое соотношение 1:2 (в норме 3-4:1).

Лечение

Лечение во время криза направлено на ликвидацию анемии, гипоксии, гемодинамических нарушений, гипербилирубинемии.

Строгий постельный режим, оксигенотерапия, стол N 5.

В период острого гемолитического криза больному показано с заместительной целью отмытой эритроцитарной массы. Дезинтоксикация проводится глюкозо-солевыми растворами в соотношении 2:1 . С целью дегидратации используют диуретиками (: маннитол – 1 г/кг, лазикс - 3-5 мг/кг). При гипогликемии и ацидозе больному вводят раствор глюкозы и 4 % гидрокарбоната натрия .

Используют спазмолитики и желчегонные средства ( но-шпа, аллахол, холасас). С целью повышения билирубинконъюгации необходимо назначение фенобарбитала ( 10-15 мг/кг).

Показаны антиоксиданты ( витамин Е, эссенциале).

Методом выбора при лечении больных со среднетяжелым и тяжелым микросфероцитозом является спленэктомия (оптимальное проведение в возрасте 4-5 лет).

При арегенераторном кризе рекомендуют:

- ежедневное введение эритроцитарной массы 7-20 мл/кг;

- инфузия 5-10% раствор глюкозы 10 мг/кг с вит. С, кокарбоксилазой, цитохромом С;

- анаболитические стероиды ;

- преднизолон 1 мг/кг внутривенно;

- витамины В12
, В6
, Е - внутримышечно.

Дефицит глюкозо-6 –фосфатдегидрогеназы

в эритроцитах

Среди энзимопатий наиболее распространенной является анемия в следствии дефицита активности Г-6-ФД, распространенная среди жителей европейских государств Средиземноморья, Африки, Латинской Америки, Средней Азии, Закавказья, и, особенно, Азербайджана.

В эритроцитах со сниженной активностью фермента Г-6-ФД уменьшается образование восстановленного никотинамидаденин – динуклеотидфосфата (НАДФ) и связывание кислорода, снижается скорость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей.

Известно более 40 медикаментов, не считая вакцин и вирусов, которые способны вызывать острый внутрисосудистый гемолиз у лиц с недостаточной активностью Г-6-ФД в эритроцитах.

Лекарств и растительных продуктов, потенциально опасных для лиц с недостаточностью активности Г-б-ФД в эритроцитах (Ю. Н. Токарев и др., 1983).

Противомалярийные препараты:

хинин, хинакрин, памахин (плазмохин) - + +*

примахин - + +

пентахин - + +

хингамин (хлорохин, делагил, резохин).

Сульфаниламидные препараты:

стрептоцид, сульфацетамид - ++

сульфазин (сульфадиазин) - + +

сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин), сульфацил-натрий, салазосульфапиридин, сульфамеразин, сульфатиазол, сульфазоксазол, сульфаметоксазол (бактрйм) - + +

Сульфоны:

диаминодифенилсульфон, солюсульфон, сульфоксон, тиазольфон (промизол) - + +

Нитрофураны:

фурацилин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин.

Туберкулостатические препараты:

натрия параами-носалицилат (ПАСК-натрий), гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид).

Антибиотики:

левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцина нат­риевая соль, амфотерицин В.

Анальгетики и антипиретики:

ацетилсалициловая кис­лота (аспирин), антипирин, ацетанилид - + +

фенацетин, фенилсемикарбазид (криогенин).

Другие лекарственныепрепараты и химические вещества:

нафтолы (нафталин) - + +

витамин С (аскорбино­вая кислота), витамин К (водорастворимый, синкавит), фенилгидра-зин - + +

колхицин, тринитротолуол - + +

леводопа, неосальвар­сан, нитроглицерин, парааминобензойная кислота, кислота налидиксовая (невиграмон) - + +

ниридазол - + +

димеркапрол - + +

метиленовый синий - + +

толуидиновый синий - + +

Растительные продукты:

конские бобы (Vicia fava), вербе­на гибридная - +

горошек полевой - +

папоротник мужской - +

голубика - +

черника - +

*+ - способность вызывать гемолиз легкой и средней степени тяжести

++ - способность вызывать гемолиз тяжелой степени

Клиника

Острый гемолиз, возникающий на 2-5 день после употребления в пищу потенциально опасных продуктов питания или приема лекарственных препаратов, приводит к выраженной анемии, желтухе, появлению темной мочи. Наблюдаются повторная рвота с примесью желчи. При интенсивном гемолизе, возможно, развитие острой почечной недостаточности и ДВС-синдрома, которые могут привести к летальному исходу. После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз постепенно прекращается. Особой формой ферментативной недостаточности эритроцитов является фавизм
, при котором гемолитические кризы возникают после употребления в пищу конских бобов или даже при вдыхании пыльцы этих растений. Фавизм характеризуется следующими: слабостью, бледностью, желтухой и гемоглобинурией.

Лабораторная диагностика

В гемограмме выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию различной степени тяжести. Отмечается анизопойкилоцитоз, полихромазия. После специальной окраски периферического мазка крови в эритроцитах можно обнаружить тельца Гейнца-Эрлиха. Биохимически наблюдается повышение концентрации билирубина за счет непрямой фракции. В костномозговом пунктате выявляется резкая гиперплазия эритроидного ростка. Для верификации недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах используют методы прямого определения активности фермента в эритроците. Исследование проводят в периоде вне гемолитического криза.

Лечение

Отмена медикамента, вызвавшего гемолитический криз. Выведение из гемолитического криза проводится по стандартной схеме, описанной выше, за исключением введения кортикостероидов.

Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии – это наследственно обусловленные анемии, связанные с нарушением синтеза гемоглобинов человека. В клинической классификации гемоглобинопатий (Нb-патий) различают “количественные” или талассемии
, с нарушением синтеза (уменьшением) либо отсутствием одной из глобиновых цепей с не измененной первичной структурой и “качественные”, зависящие от аномалий первичной структуры молекул гемоглобина(
серповидно-клеточная анемия)
. Характер наследования Hb-патий аутосомно- кодоминантный, проявляющийся вариабельностью клинических симптомов (от бессимптомных форм до тяжелых , с постоянными признаками гемолитической анемии).

Талассемии

Талассемии обусловлены снижением синтеза или отсутствием либо α-цепей глобина( α-талассемии), либо β-цепей ( β-талассемии).

Клинически выделяют следующие варианты:

-малая талассемия

(носительство признака, β-талассемия, гетерозиготная β-талассемия.)

-большая талассемия

(болезнь Кули) возникает у гомозиготных носителей дефектного гена, определяющего синтез β–цепей.

Большая талассемия

– проявляется клинически уже на первом году жизни .Родители отмечают, что ребенок бледен, вял, периодически немного желтушен, отстает в физическом и психомоторном развитии, плохо ест, имеет большой живот. Необходимы регулярные гемотрансфузии , так как они предупреждают прогрессирование слабости и декомпенсации сердечной деятельности. Без гемотрансфузий продолжительность жизни пациентов составляет всего несколько лет.

При осмотре обращают внимание на своеобразные изменения лицевого скелета (по типу “монголоидного”, “башенный череп”, “готическое” небо). Кости приобретают патологическую структуру. Селезенка и печень увеличены за счет экстрамедуллярного гемопоэза и гемосидероза. У детей старшего возраста селезенка настолько увеличивается, что может вызывать механическую декомпрессию и гиперспленизм . Сердце увеличено в поперечнике, выслушивается систолический шум. Жалобы больного на аритмии и симптомы хронической сердечной недостаточности вызваны миокардиальным сидерозом. Сахарный диабет может стать результатом сидероза поджелудочной железы.

Малая талассемия

- характеризуется развитием легкой или, реже, средней тяжести микроцитарной, гипохромной анемии. Уровень железа в сыворотке крови не изменен или повышен.

Диагноз талассемии ставится на основании обнаружения мишеневидных эритроцитов в периферическом мазке крови, умеренного повышения уровня фетального гемоглобина и HbA2, ДНК- диагностики мутантного гена, выявления повышения синтеза α-цепей. Гемолитические кризы, как правило, отсутствуют.

Лабораторная диагностика

При анализах крови – микроцитарная, гипохромная прогрессирующая анемия со снижением Hb до 30-40 г/л. В мазке крови отмечают микроциты, мишеневидные эритроциты и пойкилоциты, высокий ретикулоцитоз до 50 %0
. В крови повышен непрямой билирубин, высокая концентрация железа. Характерно резкое увеличение HbF в эритроцитах – превышает 70 % в первые годы жизни. По мере роста отмечается снижение фетального гемоглобина. Осмотическая стойкость эритроцитов в крови - высокая. В отдельных случаях гемолиз не наступает полностью даже в 0,1-0,2% растворе хлористого натрия. На рентгенограмме костей черепа обнаруживаются радиарная исчерченность, напоминающая щетку.

Лечение

Заместительная терапия в виде трансфузий отмытой эритроцитарной массы для поддержания гемоглобина на уровне до 100 г/л. Трансфузии отмытой эритроцитарной массы проводят из расчета 15 мл/кг каждые 4-5 недель. Следует учитывать, что в 200 мл крови содержится 200 мг железа. Это ведет к гемосидерозу. Для предупреждения развития последнего применяют десферал в дозе 10 мг/кг до 1,5-2 г препарата в течении 8-12 ч сна подкожно 5-6 ночей в течение недели. Необходимо иммунизировать таких больных пневмококковой вакциной и проводить пенициллинотерапию. Лечение во время криза проводится по стандартной схеме.

Вопрос о проведении трансплантации костного мозга является дискутабельным на современном этапе.

Серповидно-клеточная анемия или (гемоглобиноз
S
)

Носительство гена серповидно-клеточной анемии (СКА) в гетерозиготном состоянии не приводит к каким - либо клиническим расстройствам. У части носителей может быть спонтанная гематурия и гипостенурия. Гемолитических кризов не бывает.

СКА манифестирует у гомозиготных носителей HbS во втором полугодии жизни, когда из крови практически исчезает HbF, и его синтез сменяется на синтез HbS. Больные СКА имеют характерный вид: удлиненный нижний сегмент тела, дорсальный кифоз и люмбальный лордоз, “готическое” небо, выступающий лоб и “башенный” череп, значительное удлинение конечностей, задержка полового развития.

Различают 2 типа кризов у больных с СКА:

1. Клинические (болевые или вазоокклюзионные).

2.Гематологические (апластический, гипергемолитический, мегалобластный, секвестрационный.)

Кризы провоцируются интеркурентными заболеваниями, стрессами, климатическими условиями.

Болевой криз
связан с возникновением инфарктов вследствие окклюзии серповидными эритроцитами сосудов. Основной признак-боль различной интенсивности и локализации, сопровождающаяся высокой температурой, отеком в области поражения, иногда воспалительной реакцией.

Апластический криз
наиболее тяжелый. В результате временного прекращения образования эритроцитов резко падает Hb, исчезают ретикулоциты. Наступает парциальная аплазия эритроидного ростка.

Гемолитический криз
– развивается в результате резкого гемолиза эритроцитов. Кроме бледности и лихорадки, характерно нарастание желтухи.

Мегалобластный криз
– имеет много общего с апластическим, но кроме резкого снижения Hb и ретикулоцитов, в костном мозге – мегалобластная гиперплазия эритроидного ростка.

Секвестрационный криз
– происходит при захвате серповидных эритроцитов селезеночными синусами. Быстрое увеличение селезенки, побледнение кожи и слизистых оболочек сопровождается рвотой, напряжением мышц живота из-за болезненности селезенки, симптомами сердечной недостаточности.

Лабораторная диагностика

В гемограмме выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию - концентрация гемоглобина 60-80 г/л; число ретикулоцитов 50-100 %0
, в мазках периферической крови содержатся эритроциты, подвергшиеся необратимому “серплению” – cерповидные эритроциты, встречаются тельца Жолли. Число лейкоцитов 12-20·109
л, наблюдается нейтрофилез, число тромбоцитов повышено. Биохимическое исследование крови: гипербилирубинемия, повышение уровня сывороточного железа, повышение осматической стойкости эритроцитов. В миелограмме: гиперплазия эритроидного ростка. Простым тестом на присутствие HbS является метод определения серповидных эритроцитов, при их дезоксигенации или воздействии восстановителей (метабисульфата натрия). Применяя этот метод, можно индуцировать “серпление” 100 % эритроцитов как при СКА, так и носительстве. Окончательный вывод о принадлежности гемоглобина можно сделать при проведении электрофоретического исследования.

Лечение

Применяют комплексную фармакотерапию. Анальгетики и гидратационная терапия с целью уменьшения вязкости крови, повышения подвижности S-эритроцитов, вызывающих окклюзию капилляров. В тяжелых случаях - трансфузия отмытых эритроцитов. Назначают ингибиторы образования серповидных эритроцитов – препараты цинка ( цинк уменьшает число эритроцитов, имеющих необратимую серповидную форму, благодаря воздействию на мембранную проницаемость), новокаин.

Эффективен эритроцитоферез (замена эритроцитов больного на эритроциты донора, доводя уровень HbS до 30%). Для улучшения реологических свойств крови прибегают к назначению ноотропила, трентала, на фоне инфузионной терапии . Проводится корреция ацидоза.

При серповидно-клеточной анемии трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга может привести к стабилизации состояния больного.

Показаниями к трансплантации являются:

1. Возраст больных моложе 16 лет.

2. Наличие HLA совместимого донора.

3. Инсульт.

4. Билатеральная пролиферативная ретинопатия.

5. Остеонекроз нескольких суставов.

Для повышения уровня HbF в настоящее время используют гидроксимочевину, которая назначается в стартовой дозе 15 мг/кг, каждые 8 недель доза повышается на 5 мг/кг до достижения 30 мг/кг.

Иммунные гемолитические анемии

Иммунные гемолитические анемии характеризуются участием антител в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов периферической крови или эритрокариоцитов костного мозга. Различают аутоиммунные, гетероиммунные, трансиммунные, изоимунные гемолитические анемии .

I
.
Аутоимунные анемии (АИГА)-
выработка антител против собственных эритроцитов с неизмененной антигенной структурой. Имеют длительное хроническое течение.

Выделяют:

- АИГА с антителами к эритроцитам периферической крови;

- АИГА с антителами к эритрокариоцитам;

- АИГА с антителами к клеткам предшественникам миелопоэза.

Наиболее часто встречаются АИГА с неполными тепловыми антителами, с холодовыми антителами, с двухфазными гемолизинами.

Тепловые антитела

, вызывающие АИГА относятся к иммуноглобулинам класса G, направлены против Rh-антигенов и проявляют максимальную активность при t - 370
С, не требуют комплемента для гемолиза. Гемолиз происходит внесосудисто, в селезенке. Эти анемии могут быть идиопатическими или проявлениями иммунокомплексных заболеваний, диффузных болезней соединительной ткани. А также может возникать после профилактических прививок, при вирусных инфекциях ( цитомегалия, гепатит, корь, краснуха, ветряная оспа и др.),наследственных иммунодефицитах ,злокачественных опухолях, применении пенициллина, метилдопа.

Холодовые антитела

(проявляют максимальную степень активности при температуре t 0-300
С ) относятся к Ig класса М, направлены против антигенов , разрушают эритроциты с участием комплемента. Гемолиз происходит внутрисосудисто, преимущественно в печени. Они возникают при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, сифилисе.

Клинически типично для обоих видов АИГА - острое начало, с появления бледности, желтухи, темной мочи, болей в животе, спленомегалии и лихорадки.

Лабораторная диагностика

В крови выявляют анемию, сфероцитоз, ретикулоцитоз, ускоренную СОЭ. Имеет место гипергаммаглобулинемия, лейкоцитоз и иногда тромбоцитопения. Прямая проба Кумбса -положительная .Уровень комплемента в крови соответствует возрасту. Наблюдается положительный эффект на терапию глюкокортикоидами.

При АИГА с холодовыми антителами типичны все признаки внутрисосудистого гемолиза: гемоглобинемия, гемоглобинурия, лихорадка, гепатоспленомегалия, ДВС-синдром, а в мазке крови – спонтанная агглютинация эритроцитов, образование “монетных столбиков”, фрагментированные шиповидные эритроциты.

Лечение

Лечение АИГА- гормонотерапия стероидами - преднизолон в дозе 60 мг/
м2
.
Лечение преднизолоном отменяют при адекватном уровне гемоглобина, минимальном ретикулоцитозе. При резистентных к глюкокортикоидам случаях назначают иммунодепрессанты: циклофосфан 4-5 мг/кг или азатиаприн 2-4 мг/кг.

II
. Гетероимунные ГА -
выработка антител происходит к собственным эритроцитам с измененной антигенной структурой, точнее, против антигена, фиксированного на поверхности эритроцита. Таким антигеном могут быть вирусы, лекарственные вещества (гаптены), разные инфекционные факторы. После выведения из организма антигена такая гемолитическая анемия, как правило, проходит.

III
. Изоиммунные ГА -
антитела попадают в организм ребенка извне. При первом варианте изоммунных ГА гемолиз наблюдается при гемолитической болезни новорожденных (антитела матери против эритроцитарных антигенов плода, попадают в его организм через плаценту). Другой вариант изоммуной гемолитической анемии возникает при трансфузии эритроцитов, несовместимых по системе АВ0, резус или другой системе, против которой у больного имеются антитела, вызывающие гемолитическую реакцию.

IV
. Трансиммунные ГА -
через кровь плода проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, к собственному антигену матери, общему с антигеном ребенка.

Апластические анемии

Под апластической анемией (АА) понимают патологическое состояние, при котором выражены панцитопения и снижение кроветворения в костном мозге без признаков гемобластоза. Таблица N 5 классифицирует этиологические факторы апластических анемий

Таблица N 5

Этиология и патогенез

Этиологические факторы при апластических анемиях

Экзогенные

Эндогенные

I. Физические: 1. Ионизирующая радиация. 2. Токи высокой частоты. II. Химические: 1. Миелотоксические вещества. 2. Медикаменты: антибиотики(левомицетин, тетрациклин, макролиды), сульфаниламиды, противотуберкулезные препараты, противомалярийные, противоглистные, противосудорожные. III. Инфекционные: 1. Вирусы гепатита А, В, С, гриппа, парагриппа, краснухи, кори инфекционного мононуклеоза. 2. Бактерии. 3. Грибы.

I. Наследственные и генетические нарушения. II. Нарушение функции желез внутренней секреции: щитовидной железы, яичников, вилочковой железы. III. Системные заболевания соединительной ткани: системная красная волчанка, ревматоидный артрит. IV. Беременность. V. Стрессы. VI. Травмы. VII. Пароксизмальная кома, гемоглобинурия. VIII. Нарушение питания: Квашиоркор, маразм.

В основе развития АА лежат мультифакторные патологические механизмы. Внутренний дефект пула стволовых клеток (ПСК) является первичным расстройством, которое проявляется при воздействии этиологических факторов. Не вызывает сомнения, роль гемопоэтического микроокружения в патогенезе АА. Различные повреждающие факторы, воздействующие на гемопоэтические клетки через изменение стромального микроокружения. Патологические процессы, имеющиеся у больных АА, индуцируют аутореактивность иммунной системы против аномальной гемопоэтической ткани и способствуют развитию аплазии кроветворения.

Критерии степени тяжести апластических анемий

( по
FAB
– классификации)

Очень тяжелая АА :

- уровень гранулоцитов мене 0,2 в мкл;

- тромбоцитов менее 20 х 10 9
/ л;

Тяжелая АА:

- уровень гранулоцитов менее 0,5 в мкл;

- тромбоцитов менее 50 х 10 9
/ л;

Нетяжелая АА:

- уровень гранулоцитов более 0,5 в мкл;

- тромбоцитов более 50 х 10 9
/ л.

Анемия Фанкони

Протекает с угнетением всех ростков гемопоэза и врожденными аномалиями развития. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Чаще диагностируется в возрасте 4-12 лет. Характерны пренатальная гипотрофия ( масса при рождении ниже 2500 гр.) Отставание костного возраста. У всех больных анемией Фанкони имеются врожденные аномалии развития: аплазия и гипоплазия большого пальца на руках, полидактилия, микроцефалия, микроофтальмия, страбизм, гипоспадия, крипторхизм, врожденные пороки сердца. Отмечается бронзово-коричневая пигментация кожи. Часты простудные заболевания. Родители жалуются на бледность ребенка, малую подвижность и замкнутость. У части больных отмечается тахикардия, пониженное артериальное давление, систолический шум на верхушке.

Лабораторные диагностика

В периферической крови - панцитопения, нормохромная анемия, характерен анизоцитоз, пойкилоцитоз. Ретикулоциты до 2-3%0
. Лейкопения стойкая. Тромбоцитопения достигает до единичных тромбоцитов в мазке. СОЭ увеличена до 30-80 мм/ч. Количество миелокариоцитов снижено, отмечается тенденция к увеличению ядросодержащих клеток под влиянием лечения.

Течение анемии Фанкони хроническое, с чередованием ремиссий и обострений.

Анемия Эстрена-Дамешека

Наследственная анемия с панцитопенией без врожденных аномалий развития. Клинико-гематологически анемия аналогична таковой при анемии Фанкони, но в отличии от последней не сопровождается аномалиями развития. Больные чаще всего умирают от присоединения инфекции.

Анемия Блекфана-Даймонда

Парциальная красноклеточная анемия – это заболевание, при котором имеет место уменьшение эритроидных клеток в костном могзге; нормохромная, нормоцитарная анемия, ретикулоцитопения при отсутствии патологии миелоидного и мегакариоцитарного ростка костного мозга.

В основе ззаболевания лежит дефект эритрона в связи с генетически обусловленным дефицитом какого-либо фермента, участвующего в дифференцировке стволовой клетки.

Клиника

Анемия диагностируется в течение первого месяца жизни. Дети рождаются доношенными, с нормальной массой тела и ростом, психомоторное развитие нормальное. В клинической картине доминирует бледность кожи и слизистых. По мере прогрессирования заболевания приобретает восковидный, а к 5-6 годам, в связи с развитием гемосидероза, сероватый оттенок. Геморрагический синдром отсутствует. Наблюдается гепатомегалия, спленомегалия, в динамике заболевания селезенка сокращается, а печень увеличивается. Костный возраст отстает от паспортного на 4-5 лет. Некоторые больные имеют фенотипические особенности: волосы цвета пакли, курносый нос, большая верхняя губа, гипертелоризм.

Лабораторная диагностика

Анемия носит гипорегенераторный или арегенераторный характер ( количество ретикулоцитов 0-1%0
). СОЭ увеличена до 80 мм/ч. Количество лейкоцитов и тромбоцитов - нормальное. Миелограмм характеризуется стойким отсутствием или резко уменьшенным количеством элементов эритроидного ростка. Лейко-эритробластическое отношение 100:0 – 488:1.

Лечение наследственных апластических анемий

Лечение наследственных АА предусматривает пожизненную заместительную терапию гемотрансфузиями эритро- и тромбоцитарной массами по показаниям с перемежающимися курсами паллиативной терапии в составе глюкокортикостероидов, иммунодепрессантов.

Вопрос целесообразности проведения трансплантации костного мозга больным с наследственными АА находится на стадии изучения.

Лечение приобретенных апластических анемий

Современными методами терапии АА являются трансплантация костного мозга и иммуносупрессивная терапия (IST – протокол, по программе BFM) При наличии у пациентов апластической анемии легкой степени тяжести больным показано проведение IST протокола, в случае анемии средней и тяжелой степени - трансплантация костного мозга (при наличии HLA - гистосовместмого донора) В случае отсутствия донора проводится иммуносупрессивная терапия. В протокол входят следующие препараты: антилимфоцитарный или антитимоцитарный иммуноглобулин, сандиммун (циклоспоприн), высокодозный преднизолон (метилпреднизолон), - с иммуносупрессивной целью, а так же колониестимулирующие факторы - ( Грастим, (фирма «Dr Reddys»); ньюпоген, лейкомакс) с целью стимуляции выработки клеток гранулоцитарного и эритроидного ростков.

Всем пациентам на фоне проведения иммуносупрессии проводится сопроводительная терапия, в которую входят следующие мероприятия:

- строгое соблюдение санитарного режима (ограничение режима посещений пациента, как со стороны родственников, так и медперсонала, ежедневная смена нательного и постельного белья, строгая обработка рук персонала; обработка полости рта и всех слизистых содовым раствором или раствором пиоктонина с целью профилактики возникновения кандидозов);

- диета рациональная, согласно возрасту; при возникновении осложнений диета назначается в соответствии с видом патологии. Диета должна быть так же с минимальным бактериальным числом (т.е. прошедшая обработку в микроволновой печи), показано исключение всех косточковых фруктов и орехов (как источник бактериальной и грибковой флоры). Разрешаются цитрусовые с неповрежденной кожурой.

- с первого дня терапии назначаются следующие препараты: бисептол (с целью профилактики пневмоцистной пневмонии), нистатин ( для профилактики грибковых осложнений), полимиксин (с целью деконтоминации кишечника). В случае даже однократного повышения температуры выше 38,50
С, при наличии нейтропении (уровень гранулоцитов составляет менее 0,5 в 1 мкл) данные изменения трактуются как состояние «фебрильной нейтропении» и требуют назначения антибактериальных препаратов из таких групп: β- лактамных пеницилинов, макролидов, цефалоспоринов 3-го поколения. При сохранении лихорадки более 48 часов производится замена антибиотиков препаратами из этих же групп. При наличии лихорадки более 72 часов в терапию включаются противогрибковые препараты для профилактики грибкового сепсиса (дифлюкан, амфотерицин – В). Коррекция анемии и тромбоцитопении проводится гемотрансфузией эритроцитарной и тромбоцитарной массы, При развитии коагулопатии потребления (данное состояние подтверждается наличием признаков гипокоагуляции в аутокоагуляционном тесте) проводится инфузия одногруппной свежезамороженной плазмы. При возникновении осложнений цитостатической терапии в виде постоянной тошноты, неукротимой рвоты целесообразным является применение следующих препаратов: Осетрон (фирма « Dr. Reddys»), Навабан. С целью профилактики формирования «стероидных» язв на фоне гормонотерапии целесообразно применение антацидных препаратов, а так же блокаторов протонной помпы (Ланзап, фирма «Dr. Reddys »).

Как уже говорилось ранее , альтернативным путем терапии больных с АА является проведение трансплантации костного мозга. Эта операция возможна лишь при условии наличия HLA- гистосовместимого донора. Идеальными донорами считаются однояйцовые близнецы или кровные братья и сестры. При отсутствии «кровных» доноров, подбор последних осуществляется из банка доноров костного мозга. Забор материала осуществляется аспирационным методом при помощи модифицированной иглы Кассирского из 2-3 точек передних и задних верхних гребней тазовых костей в объеме 10 мл/кг массы донора. Аспират заготавливается в пластиковые пакеты, которые обработываются антиадгезивным и антиагрегационным составами. Готовый материал проходит лазерное облучение и замораживается в быстром режиме в жидком азоте. Непосредственно перед переливанием препарат костного мозга донора размораживается в быстром режиме и вводится пациенту внутривенно струйно. В программу предтрасплантационной подготовки больного входит проведение иммунносупрессивной терапии по соответствующему протоколу . После трансплантации реципиенту назначается терапия в составе сандиммуна ( для предупреждения развития болезни «отторжения») и колониестимулирующих факторов .

ПРИЛОЖЕНИЕ

Постановка окончательного диагноза

Уточнение механизма возникновения анемии 1. Анализ анамнеза 2. Анализ клинических симптомов 3. Специфическое обследование

Нормохромная Макроцитарная MCV>100 MCH ↑ RBC ↓ Мегалобластные Анемии В-12-ДА Фолиево ДА

Нормохромная Нормоцитарная MCV 80-100 MCH-N RBC-↓ Гемолитические анемии Острые постгеморрагические анемии Гипо- и апластичекие анемии

Гипохромная Микроцитарная MCV<80 MCH ↓ RBC N или ↓ ЖДА талассемия сидеробластная анемия

Начальный подсчет эритроцитарных индексов

Рисунок 1

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ АНЕМИЙ НА ОСНОВАНИИ ЭРИТРОЦИТАРНЫХ ИНДЕКСОВ

Рисунок 2

ЖДА

Гипохромная микроцитарная анемия MCV<80; MCH<27

СЖ-N или ↑ СЖ - ↓ СЖ-N или ↑ ОЖСС-N или ↑ ОЖСС - ↑ ОЖСС – N или ↓ Ф - ↑ Ф - ↓↓ Ф - ↑

1.Уровень сывороточного железа (СЖ) 2.Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) 3.Ферритин (Ф)

1.Кровопотеря в анамнезе. 2.Генеалогический анамнез. 3.Расовая принадлежность. 4.Возраст. 5.Характер питания. 6.Специфические признаки.

Анализ периферического мазка Анализ анамнестических и клинических симптомов

Сидеробластная анемия

Талассемия

АЛГОРИТМ ДИАШНОСТИКИ ГИПОХРОМНЫХ МИКРОЦИТАРНЫХ АНЕМИЙ

Рисунок 3

Алгоритм диагностики макроцитарных анемий

Рисунок 4

Алгоритм диагностики нормоцитарных нормохромных анемий

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ НОРМОЦИТАРНЫХ НОРМОХРОМНЫХ АНЕМИЙ