Предыстория

Проведение визуализирующих исследований после первого эпизода урологической инфекции, сопровождающейся повышением температуры тела у малолетних детей.

Alejandro Hoberman, M.D., Martin Charron, M.D., Robert W.Hickey, M.D., Marc Baskin, M.D., Diana H.Kearney, R.N., and Ellen R. Wald, M.D.

The New England Journal of Medicine, January 16, 2003, vol.348 NO.3, pp.195-202.

Перевод с английского языка Эмиля Осмоналиева.

Реферат

Предыстория

Согласно руководству Американской Академии по Педиатрии рекомендуется производить цисторуретрографию в момент мочеиспускания и ультразвуковую эхографию почек у малолетних детей, после первого эпизода урологической инфекции; также, многими авторитетными учеными было одобрено проведение сканирования почек с применением димеркаптосукциновой кислоты меченной технецием-99м. Мы провели исследование, чтобы выяснить, влияло ли на тактику лечения проведение визуализирующих исследований, а также улучшало ли оно результаты лечения у малолетних детей с впервые установленной урологической инфекцией.

Методы

В проспективное испытание были вовлечены 309 детей, в возрасте от1 до 24 месяцев. Им проводились ультразвуковая эхография, сканирование почек на начальном этапе (в течение 72 часов после постановки диагноза), контрастная цистоуретрография и повторное сканирование почек 6 месяцев спустя.

Результаты

Данные ультразвуковых обследований были нормальными у 88% детей (272 из 309); обнаружение патологии никак не отразилось на тактике лечения. Острый пиелонефрит был диагностирован у 61% детей (190 из 309). У 39% детей, которым была проведена цистоуретрография (117 из 302), имелся пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР); 96% (112 из 117) имели ПМР I, II, III степени тяжести. Повторные сканирования произведены у 89% детей (275 из 309); соединительнотканное перерождение почек было обнаружено у 9,5% детей (26 из 275).

Выводы

Ультразвуковое обследование, проводимое во время острого заболевания, имеет ограниченную ценность. Цистоуретрография в момент мочеиспускания с целью диагностики рефлюкса пригодна только в случаях, когда антимикробная профилактика эффективна в сокращении количества реинфекций и перерождения ткани почек. С помощью сканирования почек у детей в момент заболевания можно подтвердить диагноз острого пиелонефрита, а через 6 месяцев, наличие соединительнотканного перерождения почек. Рутинное проведение общего анализа мочи, бак.посева мочи или комбинированное проведение обоих обследований у всех детей, с предшествующими урологическими инфекциями с высокой температурой тела, в момент текущего заболевания, сопровождающегося повышением температуры, может устранить необходимость выполнения сканирования.

Визуализирующие обследования
являются стандартными в ведении малолетних детей с первым эпизодом урологической инфекции. Цель данных обследований – идентификация возможных аномалий урологического тракта, таких как ПМР, обструкция мочевыводящих путей, уретероцеле, острые воспалительные процессы и соединительнотканное перерождение почек, которые могут предрасполагать ребенка к развитию рекуррентных инфекций или неблагоприятных долговременных осложнений. В практических руководствах Американской Академии по Педиатрии рекомендуется выполнение цистоуретрографии и ультразвукового обследования после постановки диагноза впервые установленной урологической инфекции у детей возрастом от 2 до 24 месяцев. Несмотря на то, что визуализирующие обследования проводятся в рутинной практике, свидетельств, подтверждающих их значимость в определении тактики ведения пациента и улучшении результатов, немного. Мы оценивали важность выполнения обычных визуализирующих обследований после постановки диагноза первого эпизода урологической инфекции в большой группе детей возрастом от 1 до 24 месяцев.

Методы

План исследования

Мы документировали различные визуализирующие обследования, проведенные после постановки диагноза первого эпизода урологической инфекции, что являлось частью многоцентрового рандомизированного клинического испытания, в котором изучалось сравнение эффективности антимикробных агентов при оральном и внутривенном введении у детей от 1 до 24 месяцев с повышением температуры. Исследование было одобрено учеными советами обоих институтов и осуществлено между 1992 и 1997 годами; было получено письменное согласие, основанное на получении информации, от родителей участников исследования. К исследованию допускались дети, у которых повышалась ректальная температура, по меньшей мере, до 38,3°С в момент приема или в течение первых 24 часов пребывания в больнице и при подозрении на наличие урологической инфекции, на основании пиурии (10 и более лейкоцитов на 1 кубический миллиметр неотцентрифугированной мочи) и бактериурии (1 и более грамотрицательных палочек на 10 масляно-иммерсионных полей, в мазке неотцентрифугированной мочи, окрашенном по Граму). Для включения в финальную группу требовался положительный результат бак.посева (по меньшей мере, 50000 колониеобразующих единиц, представляющих один патогенный микроорганизм, на 1 мл) материала, полученного с помощью катетера. Дети, отобранные случайным методом для внутривенной антибиотикотерапии, госпитализировались и получали на начальном этапе цефотаксим внутривенно (клафоран, авентис; 200мг/кг массы тела ежедневно, дозу разделили в 4 приема) в течение 3 дней. После этого им назначался цефиксим орально (Супракс, Вайет-Аерст; 8 мг/кг массы тела в день однократно), в общем, курс лечения составлял 14 дней, с последующим назначением цефиксима (4 мг/кг, однократно) в течение 2 недель, в качестве профилактики, после чего проводилась цистоуретрография в момент опорожнения мочевого пузыря. Дети, отобранные случайным методом для оральной антибиотикотерапии, принимали цефиксим в течение 14 дней (16мг/кг в отделении неотложной терапии, затем по 8мг/кг однократно 13 дней). После получения курса лечения, они принимали цефиксим с профилактической целью, по вышеописанной методике.

Визуализирующие обследования

В первые 48 часов после постановки диагноза урологической инфекции выполнялось сканирование почек с применением димеркаптосукциновой кислоты меченной технецием-99м и ультрасонография почек с целью определения наличия или отсутствия острого пиелонефрита и анатомических дефектов. Контрастная цистоуретрография осуществлялась приблизительно через 1 месяц после постановки диагноза, так как это являлось стандартом ведения пациента в участвующих институтах, когда проводилось исследование. Степень выраженности ПМР определялась в соответствии с классификацией Международной Комиссии по Изучению Рефлюкса. При I степени наблюдается рефлюкс в проксимальный отдел мочеточника без дилятации, при II степени – в дистальный отдел мочеточника без дилятации, при III, IV, V степени рефлюкс в дистальный отдел мочеточника с легкой, умеренной и выраженной дилятацией, в соответствующем порядке. Детям с ПМР, по меньшей мере, II степени проводилась профилактическая терапия триметопримом-сульфаметоксазолом (с расчетом триметоприма по 5мг/кг) или нитрофурантоином (по 2мг/кг) один раз в день, в течение 11 месяцев или до тех пор, пока выраженность рефлюкса не уменьшилась до I степени и менее. Повторное сканирование почек с применением димеркаптосукциновой кислоты меченной технецием-99м выполнялось через 6 месяцев с целью определения распространенности и выраженности соединительнотканного перерождения почек.

Формулировки

Сканограммы с применением димеркаптосукциновой кислоты меченной технецием-99м считались нормальными, если определялось гомогенное поглощение радиоизотопа всей тканью почек и сохранялись их правильные очертания. Острый пиелонефрит ставился при обнаружении фокальных или диффузных участков в ткани почки со снижением поглощения меченной димеркаптосукциновой кислоты, без признаков гибели коркового слоя или при наличии диффузного снижения поглощения и увеличении размеров почки. Соединительнотканное перерождение почек ставилось при наличии сниженного поглощения меченной димеркаптосукциновой кислоты, ассоциированной с утратой правильности контуров почки или при наличии истончения коркового слоя почки и уменьшения объема выделения мочи. Степень тяжести соединительнотканного перерождения определялась количественным методом, посредством установления границ пораженной области и вычисления ее отношения к общей площади тени почки. Сканограммы интерпретировались двумя независимыми специалистами-радиологами, не знающими результатов обследований и других данных пациентов и использующими вышеописанный метод оценки степени тяжести. По поводу расхождений в заключениях, группой экспертов выносилась резолюция после их обсуждения.

Последующее наблюдение

Дети наблюдались в течение 6 месяцев. На 3 и 6 месяцах, а также при повышении температуры до высоких цифр, проводился бак.посев мочи (в качестве контрольного обследования). Ежемесячно, с помощью телефона и во время визитов в клинику выяснялось наличие в истории заболевания эпизодов повышения температуры или других симптомов и признаков, соответствующих урологической инфекции.

Статистический анализ

Для определения безусловных величин использовался критерий χ² или точный критерий Фишера. Для определения постоянных величин применялась независимая проверка по критерию Стьюдента. Независимые переменные величины соединительнотканного перерождения почек и их взаимодействия оценивались при помощи использования логарифмически-регрессионных моделей. Считалось, что величина α – 0,05 и менее, свидетельствует о статистической значимости.

Результаты

В общем, к участию в исследовании был пригоден 421 ребенок, возрастом от 1 до 24 месяцев; родители 23 детей отказались от участия и 76 детей не были допущены по разным причинам (отсутствие исследователя, предшествующее лечение антибиотиками, языковой барьер, отказ врача первичного звена и проживание за пределами штата). У 13 из оставшихся 322 детей, допущенных к исследованию в самом начале, на основании обнаруженной патологии в общем анализе мочи при поступлении, оказались негативными результаты бак.посева мочи. Поэтому, они были освобождены от дальнейшего участия в исследовании и им не проводились визуализирующие обследования. Общее число участников в данном исследовании составило 309 детей (276 девочек и 33 мальчика). У всех 309 детей, в течение первых 48 часов после постановки диагноза урологической инфекции с повышением температуры, выполнялись ультразвуковое обследование и первоначальная сцинтиграфия с применением димеркаптосукциновой кислоты меченной технецием-99м. У 272 из 309 детей (88%), результаты ультразвуковых обследований оказались нормальными; данные первоначальной ультразвуковой эхографии приведены в таблице 1. При обнаружении аномалий после проведения ультразвукового обследования тактика лечения не изменилась. Первоначальное сканирование почек продемонстрировало, что 61% детей (190 из 309) имели результаты, соответствующие острому пиелонефриту и один ребенок имел признаки предшествующего соединительнотканного перерождения почек; одну сканограмму интерпретировать было невозможно. Средняя доля случаев, когда у детей с острым пиелонефритом, в процесс была вовлечена почечная паренхима, составила 31%.

Последующие визуализирующие обследования

Через 1 месяц после постановки диагноза, у 98% детей (302 из 309) была выполнена цистоуретрография в момент опорожнения мочевого пузыря; результаты приведены в таблице 2. У 39% детей (117 из 302) имелись признаки ПМР. У 96% из них (112 из 117), тяжесть соответствовала I, II и III степени. Количественная пропорция детей с дилятацией урологических путей в соотношении с наличием и степенью ПМР, по данным ультразвуковой эхографии представлена в графике 1.

Достоверность обнаружения дилятации урологического тракта при ультразвуковом обследовании почек, после подтверждения на цистоуретрографии была равна 0,10, а позитивная прогностическая ценность составила 0,40.

* У 4 детей были обнаружены по две аномалии одновременно, в разных сочетаниях (расширение лоханки, расширение чашечно-лоханочной системы, гидронефроз или расширение мочеточника).

* У 7 пациентов цистоуретрография не проводилась.

У 3 из 5 детей, с IV степенью ПМР, на ультразвуковой эхографии выявилась дилятация урологических путей; случаев с V степенью ПМР не наблюдалось. Итоговые соотношения детей с ПМР были одинаковыми как у тех, которых при ультразвуковой эхографии выявилась дилятация урологического тракта, так и у тех, которых, с помощью нее, таковой выявлено не было (12 из 30, в сравнении со 105 из 272, Р= 0,96). Однако, несмотря на это, ПМР III и IV степени, чаще обнаруживался у детей с патологическими ультразвуковыми данными, чем у детей с нормальными данными ультразвукового обследования (10 из 30, в сравнении с 40 из 272, Р=0,02), см. график 2. Повторная сцинтиграфия была проведена у 89% детей (275 из309) через 6 месяцев от начала исследования, с целью обнаружения соединительнотканного перерождения. У 9,5% детей (26 из 275) отмечен небольшой процент вовлечения в процесс почечной паренхимы (в среднем 8,2%). У всех детей с нормальной первоначальной сканограммой, последующая сканограмма оказалась также нормальной. 15% детей (26 из 275) с подтвержденным на сцинтиграфии острым пиелонефритом в самом начале исследования, имели признаки соединительнотканного перерождения почек через 6 месяцев. Соединительнотканное перерождение чаще наблюдалось у пациентов с подтвержденным ПМР, чем у тех, которых его не было (16 из 109 [15%], в сравнении с 10 из 166 [6%], Р=0,03). Однако, не было обнаружено никакой взаимосвязи между соединительнотканным перерождением почки и возрастом в момент постановки диагноза, продолжительностью периода повышенной температуры до начала лечения или продолжительностью периода повышенной температуры после начала лечения (см. график 3). Когда определялись независимые переменные величины и их взаимодействие по логарифмически-регрессионной модели с целью установления их влияния на процесс соединительнотканного перерождения, единственным признаком, ассоциированным в значительной мере с его распространенностью, являлась степень ПМР.

Обсуждение

Мы проанализировали данные у большой группы детей на уровне первичного звена, у которых проводились визуализирующие обследования в систематическом порядке, после первого эпизода урологической инфекции. Такие дети часто направляются для диагностических визуализирующих обследований почек и урологического тракта, на основании того, что раннее обнаружение аномалий мочевыводящих органов ведет к более благоприятному исходу заболевания. Обычно, в число диагностических визуализирующих методов обследования включаются ультразвуковая эхография почек, контрастная цистоуретрография в момент мочеиспускания, радионуклидная цистография, сцинтиграфия коркового слоя почек, компьютерная и магнитно-резонансная томография. Хотя, некоторые из этих методов осуществляются в повседневной практике при обследовании детей с впервые установленным заболеванием урологического тракта, существуют не так много свидетельств в пользу того, что данная традиция, в результате приводит к предотвращению таких осложнений, как соединительнотканное перерождение ткани почек, гипертония и почечная недостаточность. Во время обзора литературы было отмечено, что ощущается недостаток контролируемых клинических испытаний или исследований, изучающих влияние проведения визуализирующих обследований на тактику ведения пациента.

К тому же, в опубликованном материале были обнаружены существенные методологические недостатки. Многие испытания и аналитические исследования были посвящены оценке преобладания той или иной аномалии мочевыводящих путей в популяции или изучению достоверности и специфичности визуализирующих обследований, но не исследованию их значимости во влиянии на улучшение результатов лечения. Более того, оформление работ носило описательный характер, а во многих исследованиях отмечалась потенциальная необъективность в методике выборки (напр.: направление на консультацию, радиологические обследования, госпитализация и повторные инфекции урологического тракта). Поскольку, прежние испытания не были сконцентрированы исключительно на детях с впервые установленной урологической инфекцией в первичном звене, возможно результаты, полученные нами, найдут более широкое употребление, чем открытия сделанные ранее.

Ультразвуковая эхография почек полностью заменила внутривенную пиелографию в анализе макроскопической анатомии и обычно выполняется в повседневной практике после установления первого эпизода урологической инфекции. Данный тест неинвазивен и может показать размеры и форму почек, наличие удвоения или дилятации мочеточника, уретероцеле, грубой анатомической аномалии, такой как подковообразная почка. Обнаружение мегауретер при отсутствии рефлюкса или обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента может послужить основой к принятию решения об операции; при постановке диагноза единственной почки или почечной дисплазии необходимо более агрессивное лечение ПМР. Однако, ультразвуковое обследование недостаточно для обнаружения гидронефроза, гидроуретер, острого пиелонефрита или соединительнотканного перерождения. Вдобавок, благодаря динамической природе, ПМР недоступен диагностике в достаточной степени с помощью ультразвуковой эхографии. В исследовании, проведенном нами, ультразвуковое обследование, в которой демонстрировалась дилятация урологического тракта, не оказалось эффективным в распознавании детей с III или IV степенью тяжести ПМР.

Тем не менее, благодаря тому, что в данном испытании обнаружились только 5 детей с ПМР IV степени, а детей с ПМР V степени и вовсе не было, достоверность ультразвукового обследования подлежит дальнейшему исследованию.

В последние годы оспаривается клиническая ценность проведения ультразвуковой эхографии у малолетних детей с впервые установленной урологической инфекцией, в связи с ограниченным влиянием ее результатов на тактику лечения. Возможно, это недостаточное влияние связано с широко распространенным и многократным использованием ультразвуковой эхографии у матери и плода, при котором очень часто обнаруживается обструктивная патология урологического тракта детей еще во внутриутробном периоде. Так как, ультразвуковые данные, полученные нами в ходе исследования (на уровне первичного звена) ни в одном случае не указали на обструкцию урологических путей, мы можем быть уверены на 95%, что истинная пропорция детей с существенными, в клиническом отношении, результатами ультразвуковой эхографии, способными изменить тактику лечения, составляет меньше 1%. Поэтому, мы не рекомендуем рутинное проведение ультрасонографии после постановки диагноза впервые установленной урологической инфекции, сопровождающейся повышением температуры детям, которым ранее выполнялась пренатальная ультразвуковая эхография в медицинском центре в поздних сроках беременности, начиная с 30 – 32 недели.

ПМР, встречающийся приблизительно у 30 – 40% малолетних детей, ассоциировался с соединительнотканным перерождением почек, что было принято во внимание при лечении урологической инфекции у детей. В широко распространенной практике при ПМР применялись продолжительные профилактические курсы антимикробной терапии. Однако, этот эмпирический подход, оспариваемый в последнее время, основывался на исследовании, проведенном на международном уровне в 80-х годах, в котором сравнивались терапевтические (напр.: профилактический курс антимикробной терапии) и хирургические методы лечения ПМР и в который не была включена контрольная группа.

Рекомендации по проведению профилактического курса антимикробной терапии основывается на следующих предположениях: сопутствующий ПМР предрасполагает детей с урологическими инфекциями к развитию острого пиелонефрита; рефлюксная нефропатия, приводящая к соединительнотканному перерождению почек, является следствием сочетания рефлюкса и инфекции; непрерывная антимикробная терапия, проводящаяся до спонтанного излечения или хирургической коррекции ПМР, успешно предотвращает инфекцию. Проведение лечения только в период обострения урологической инфекции у таких детей недостаточно для профилактики перерождения почек. Однако, недавний всесторонний обзор литературы поставил под вопрос данные предположения, а также рациональность и необходимость проведения непрерывной антимикробной терапии. Если появиться возможность убедительно продемонстрировать в плацебо-контролируемом исследовании, что непрерывная профилактическая антимикробная терапия предотвращает развитие соединительнотканного перерождения у детей с ПМР, будет подтверждена необходимость и значимость проведения цистоуретрографии. В общем, меняющиеся мнения относительно использования антибиотиков с профилактической целью, вероятно, сделают возможным осуществление клинического испытания, определяющего преимущества непрерывной профилактической терапии антибиотиками детей с ПМР.

Еще не оценена, систематически, роль сцинтиграфии коркового слоя почек в ведении детей с урологическими инфекциями. Хотя, почечная сцинтиграфия с применением димеркаптосукциновой кислоты, меченной технецием-99м, является эффективным диагностическим методом, для установления наличия острого пиелонефрита и документального подтверждения соединительнотканного перерождения почки, стандартное использование данного метода в острый период заболевания, никоим образом не отразилось на тактике лечения в большинстве случаев. Некоторые эксперты рекомендуют профилактическую антимикробную терапию курсом в течение 1 года, в случаях, когда сканирование показывает изменения, соответствующие острому пиелонефриту; впрочем, не производилась оценка преимуществ данной стратегии, в связи с чем, в настоящий момент она не может быть одобрена. У детей 2-х лет и младше, с первым эпизодом урологической инфекции, результаты визуализирующих обследований окажутся патологическими в 60-65% случаев. Если предположить, что достоверность результатов составляет 85 – 95%, то почти 75% детей с высокой температурой и значительной, в клиническом отношении, бактериурией будут иметь острый пиелонефрит. Следовательно, клиницистам целесообразно допустить, что почти во всех подобных случаях возможно наличие острого пиелонефрита и назначить соответствующее лечение. Наиболее всеобъемлющей стратегией является активное выполнение, у таких детей, общего анализа мочи, бак.посева мочи или обоих лабораторных методов, при всех последующих эпизодах повышения температуры, с целью гарантии распознавания последующей урологической инфекции.

Распространенность соединительнотканного перерождения почек по данным этого исследования составила 9,5%, в сравнении с данными предыдущего исследования, в котором результаты были равны 30%. Относительно низкое количество и умеренная тяжесть перерождения почек по данным нашего исследования, возможно, связаны с активным поиском и лечением инфекций урологического тракта у малолетних детей с высокой температурой, практикующееся в участвующих институтах. Тот факт, что нами при первоначальном сканировании был выявлен только 1 ребенок с перерождением почки, против данных об 11% детей, полученных в предшествующих исследованиях, объясняет уместность критерия, использующегося для отбора группы детей с подтвержденной впервые выявленной урологической инфекцией. Долговременные последствия образования небольших участков перерождения, идентифицированных с помощью сцинтиграфии, неизвестны. Посредством внутривенной пиелографии (метод менее достоверный, в существенной степени, чем сканирование с использованием димеркаптосукциновой кислоты, меченной технецием-99-м), использовавшейся в исследованиях, с помощью которых обнаружилась ассоциация между перерождением почек в малолетнем возрасте и последующим развитием гипертонии, преэклампсии, почечной недостаточности и терминальных заболеваний почек несколько десятилетий спустя, почти всегда идентифицировались случаи с обширным, но не с минимальным поражением почечной ткани. Недавнее исследование, проведенное у женщин с перерождением почек, подтвердило, что почечная функция у них сохранилась довольно хорошо, а распространенность гипертонии была ниже, чем по данным прежнего исследования.

Несмотря на то, что визуализирующие обследования рассматривались в качестве стандарта в ведении пациента, после постановки диагноза впервые установленной урологической инфекции, эффективность проведения этих обследований неопределенна. Результаты, полученные нами, приводят к заключению, что ультразвуковая эхография и сканирование почек имеют ограниченную ценность при их выполнении в острый период заболевания, так как не предоставляют информации, оказывающее модифицирующее влияние на лечение. Проведение цистоуретрографии (ныне проводится в любое время после 3 – 4 дней терапии, когда уменьшается сократимость мочевого пузыря) с целью обнаружения ПМР рекомендуется в связи с тем, что имеется неподтвержденное предположение об эффективности профилактической антимикробной терапии в снижении количества реинфекций и перерождения почек. Сканирование почек, проводящееся в самом начале заболевания и через 6 месяцев, позволяет идентифицировать пациентов с острым пиелонефритом и соединительнотканным перерождением, в указанном порядке. Тем не менее, обязательное проведение общего анализа мочи, бак.посева мочи или обоих обследований, в момент текущего заболевания, сопровождающегося высокой температурой, у всех детей, прежде имевших урологическую инфекцию с повышением температуры тела, возможно, избавит от необходимости выполнения раннего или позднего сканирования почек.