С конца 50-х годов XX века начался синтез и внедрение в практику нового класса психотропных средств, специфическое действие которых было направлено на устранение симптомов депрессии. Они получили название антидепрессантов и быстро заняли ведущее место в лечении депрессивных состояний, обнаружив высокий терапевтический эффект у 70% больных [1]. С тех пор ведется постоянный поиск путей усовершенствования антидепрессантов, разработка препаратов, обладающих существенными клиническими преимуществами перед уже известными психофармакологическими средствами. Идеальным антидепрессантом считали препарат, который мог бы сохранять свою эффективность независимо от выраженности депрессии и обладать хорошим профилем переносимости. Эти свойства антидепрессантов определяют направление их выбора при лечении больных депрессией и аргументируют положительный ответ на десятилетиями обсуждаемый в литературе вопрос, нужны ли новые антидепрессанты [2]. Начавшийся с конца 50-х годов XX столетия синтез антидепрессантов (тимоаналептиков) дал психиатрии психотропные средства, основным свойством которых является способность воздействовать на пониженное настроение, устранять витальную депрессию и повышать психомоторную активность депрессивных больных. Спектр психотропной активности антидепрессантов включает помимо общего собственно антидепрессивного действия также седативный (или анксиолитический) и/или стимулирующий (активирующий) эффекты, которые в совокупности и определяют особенности терапевтической активности каждого из антидепрессивных препаратов, подразделяя их соответственно на антидепрессанты-седатики и антидепрессанты-стимуляторы. Направленный синтез антидепрессантов с самого начала был связан с представлением об участии биогенных аминов и их метаболитов в патогенезе эндогенных депрессий. Среди них основное значение придается нарушению обмена и дефициту в синапсах головного мозга норадреналина и серотонина. Трициклические по химическому строению антидепрессанты (ТСА или ТЦА), синтезированные одними из первых среди представителей этого класса соединений, получили наиболее широкое распространение в психиатрической практике и на сегодняшний день традиционно рассматриваются как основные в антидепрессивной терапии. Терапевтическое действие ТСА связывается с их способностью потенцировать эффекты норадреналина и серотонина, активировать норадренергические и серотонинергические процессы, компенсируя недостаток указанных моноаминов.Таблица 1. Взаимоотношение положительного эффекта "атипичных" антидепрессантов с синдромальной характеристикой состояния (% больных)
| Антидепрессанты | Тип депрессии | ||||||
| классическая (в том числе заторможенная) | тревожная | анестетическая | адинамическая | невротическая (неврозоподобная) | бредовая | смешанная | |
| Типичные | 90 (72,5) | 34 (91,9) | 4 (100,0) | 43 (81,1) | 15 (68,1) | 36 (60,0) | 2 (100,0) |
| Атипичные | 101 (51,2) | 50 (45,5) | 2 (22,2) | 180 (90,0) | 172 (95,0) | 30 (29,4) | 0 |
| p | <0,01 | <0,01 | <0,01 | недостоверно | <0,01 | <0,01 | недостоверно |
Таблица 2. Основные показатели терапевтического действия антидепрессантов разных групп
| Антидепрессант | Частота терапевтического эффекта, % больных | Уменьшение выраженности симптомов депрессии по HAM-D, % | |
| "общий" | "значительный" | ||
| Ципрамил | 100,0 | 72,8 | 73,5 |
| Паксил | 89,3 | 78,7 | 79,3 |
| Золофт | 73,7 | 68,4 | 61,5 |
| Феварин | 64,3 | 53,5 | 64,6 |
| Прозак | 74,3 | 48,6 | 70,7 |
| Амитриптилин | 77,8 | 55,6 | 70,3 |
| Лудиомил | 70,4 | 51,9 | 63,1 |
Таблица 3. Частота "общего" и "значительного" эффекта антидепрессантов разных групп с учетом типа депрессии, % больных
| Антидепрессант | Апатоадинамическая депрессия | Меланхолическая депрессия | Тревожная депрессия |
| "общий"/"значительный" | "общий"/"значительный" | "общий"/"значительный" | |
| Ципрамил | 100,0/100,0 | 83,3/50,0 | 83,3/75,0 |
| Паксил | 88,9/77,8 | 100,0/100,0 | 89,5/68,4 |
| Золофт | 42,8/42,8 | 50,0/50,0 | 100,0/90,0 |
| Феварин | 62,5/43,8 | 60,0/60,0 | 71,4/71,4 |
| Прозак | 78,6/57,2 | 75,0/25,0 | 70,6/47,1 |
| Амитриптилин | 83,3/50,0 | 100,0/50,0 | 92,3/61,5 |
| Лудиомил | 100,0/64,3 | 100,0/50,0 | 88,9/44,5 |
Таблица 4. Метанализ результатов двойного слепого сравнительного исследования милнаципрана с ТСА- и SSRL-препаратами (данные M.Briley и Ch.Moret, 1997)
| Антидепрессанты | По HDRS* | По MADRS** | ||
| число больных | респондеры (в %) | респондеры (в %) | число больных | |
| Милнаципран | 380 | 64 | 63 | 356 |
| ТСА | 398 | 67 | 68 | 373 |
| SSRI | 156 | 50 | 51 | 156 |
| Примечание. * - HDRS - шкала оценки депрессий Гамильтона; **- MADRS - шкала оценки депрессий Монтгомери-Асберг. | ||||
ТСА являются большими антидепрессантами и подразделяются на антидепрессанты-седатики и антидепрессанты-стимуляторы. Представителями антидепрессантов-седатиков являются амитриптилин, тримипрамин (сюрмонтил, герфонал), доксепин (синекван). Они обладают высоким тимоаналептическим действием, которое сочетается с выраженным седативным и антитревожным. Такой спектр их антидепрессивной активности позволяет применять их при разных типах эндогенных депрессий различной тяжести. Но особенно они показаны при тревожных и ажитированных депрессиях, в том числе и с нарушением сна. Они не вызывают обострения психотической симптоматики, назначаются 2–3 раза в день, в том числе и на ночь. ТСА-стимуляторы – имипрамин (мелипрамин), дибензепин (новерил), дезипрамин (пертофран, петилил), кломиарамин (анафранил, гидифен) – обладают способностью устранять витальный депрессивный аффект и активизировать заторможенную идеаторную и моторную деятельность. В то же время они могут обострять проявления тревоги, бреда и галлюцинаций, усиливать или вызывать нарушения сна. Поэтому основным показанием к их назначению являются разной глубины классическая меланхолическая и заторможенная депрессии. Они рекомендуются к применению только дважды в день (утром и днем) и не назначаются вечером и на ночь. Побочные эффекты ТСА обусловлены холинолитическим эффектом воздействия на вегетативную нервную систему, они нередко осложняют терапию эндогенных депрессий, приводя к ее отмене. ТСА-соединения относятся к антидепрессантам I поколения, но амитриптилин и имипрамин используются вплоть до настоящего времени как эталонные при сравнительном исследовании психотропной активности новых групп антидепрессантов. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) также представляют антидепрессанты I поколения, но в настоящее время используются ограниченно, так как, не имея преимуществ по силе тимоаналептической активности перед ТСА-стимуляторами, они обладают выраженной токсичностью с токсическим влиянием на печень и свойством вызывать реакции несовместимости с рядом медикаментов и пищевых продуктов (эфедрин, адреналин, мезатон, морфий, резерпин) и пищевых продуктов (сыры, томаты, бобовые, копчености, мясо, дрожжи, сельдь, сливки, пиво, вина) вплоть до летального исхода. Наибольшее распространение в психиатрии получили ниаламид (нуредал), индопан, транилцикронил (трансамин), фенелзин (нардил). В спектре их психотропной активности тимоаналептический эффект представлен умеренно и сочетается с выраженным стимулирующим. Основным показанием к их назначению могут служить заторможенные и адинамические депрессии, в том числе резистентные к другим видам антидепрессивной терапии. Они ведут к обострению психотической симптоматики. Недопустимо сочетание ИМАО друг с другом, с ТСА и тетрациклическими антидепресантами, с психостимуляторами. При переходе к терапии несовместимыми препаратами до и после назначения ИМАО необходим перерыв в лечении не менее 2 нед. Опыт использования ТСА и ИМАО показал, что в ряде случаев (около 30%) они оказались неэффективными [1] или же давали выраженные побочные эффекты комполитического свойства, усугубляя тем самым болезненное состояние пациентов. Это, естественно, потребовало расширения арсенала антидепрессантов и обосновало поиск оптимально эффективных по индивидуальным показаниям тимоаналептиков. Поэтому, начиная с 60-х годов, внимание психиатров все более стали привлекать вновь синтезированные соединения, обозначаемые в специальной литературе как новые "атипичные" антидепрессанты, известные также как антидепрессанты II поколения. Они отличались от предшествующих по химической структуре (преимущественно это были би- и тетрациклические соединения) и механизмам действия (не влияли на обратный захват моноаминов). Проведенное сопоставление результатов лечения эндогенных депрессий при нозологически разных диагнозах выявило несколько большую эффективность ТСА ("типичных") по сравнению с "атипичными" при клинически более тяжелых депрессивных состояниях [3]. Лечебный же эффект "атипичных" антидепрессантов был наибольшим при относительно неглубоких депрессиях – неврозоподобной, адинамической (астенической) сенестоипохондрической, психопатоподобной и в меньшей мере – при классических эндогенных депрессивных синдромах. Такая тенденция подтверждается данными о большей эффективности "атипичных" антидепрессантов по сравнению с "типичными" при относительно легких депрессиях (у 73,5% больных против 39,0%), тогда как при лечении тяжелых (развернутых) депрессий новые антидепрессанты значительно уступали "типичным" (47,9 и 80,0% терапевтически эффективных больных соответственно). Эти данные представлены в табл. 1
. Оказалось также, что "атипичные" антидепрессанты существенно отличаются и по спектру антидепрессивного действия, в котором собственно тимоаналепт
), но обнаружило особенности в проявлениях и соотношении собственно тимолептического, седативно-анксиолитического и стимулирующего компонентов действия SSRI-антидепрессантов (табл. 3
). Индивидуальные антидепрессивные свойства каждого из SSRI-препаратов позволили определить преимущественные показания к их назначению при основных клинических типах эндогенных депрессий – меланхолической, тревожной и апатоадинамической. Наиболее "универсальным" препаратом для лечения разных типов эндогенной депрессии как тяжелой, так и средней степени тяжести является паксил, отличающийся относительно равномерной выраженностью всех трех компонентов в спектре психотропной активности. Наиболее эффективен паксил при меланхолических депрессиях (у 100% больных). По "универсальности" клинического действия и диапазону терапевтической активности близко к паксилу стоит ципрамил, но особенно высокий терапевтический эффект он обнаружил у больных апатоадинамической и тревожной депрессиях, как при тяжелых, так и при легких. У феварина обнаружено несколько менее выраженное терапевтическое действие, примерно одинаковое при разных типах депрессии средней тяжести, но с некоторой предпочтительностью показаний при тревожных и меланхолических ее типах. В спектре антидепрессивной активности золофта преобладает седативно-анксиолитическое действие, наиболее эффективным он оказался при тревожно-фобических депрессиях, но только легкой и средней степени тяжести. Прозак может быть определен как высокоэффективный и наименее токсичный среди SSRI. Преимущественным показанием для него являются апатоадинамические депрессии, но в силу высокого собственно тимоаналептического и анксиолитического эффекта прозака, выявляющегося лишь к 4-й неделе лечения и нарастающего к концу курсового лечения, его рекомендуется назначать при меланхолических и тревожных депрессиях легкой и средней степени тяжести, но с добавлением транквилизаторов в первые 2–3 нед лечения для нейтрализации доминирующего стимулирующего эффекта в спектре его психотропной активности и избежания обострении депрессии. После традиционных ТСА селективные ингибиторы обратного захвата серотонина на сегодняшний день вышли в ряд наиболее используемых средств для дифференцированного лечения эндогенных депрессивных состояний с разной психопатологической картиной и разной степенью их тяжести. Будучи менее токсичными по сравнению с ТСА SSRI-соединения, как и антидепрессанты II поколения, в целом уступают им по выраженности антидепрессивного эффекта и, как это видно из табл. 2–3
, сближаются по этому показателю с "атипичными" антидепрессантами II поколения. При создании более совершенных антидепрессантов вместе с задачей сведения к минимуму недостатков, свойственных антидепрессантам I, II и III поколения, осуществлялся целенаправленный синтез тимоаналептиков, действие которых направлено на одновременное повышение норадренергической и серотонинергической нейротрансмиссии при избирательном воздействии на серотониновый рецептор 5-НТ1
, связанный с проявлением собственно антидепрессивного действия препарата, и с одновременной блокадой 5-НТ2
и 5-HТ3
-рецепторов, препятствующей развитию побочного эффекта. Эти соединения условно относятся к антидепрессантам IV поколения. Они включают группу норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (NaSSA) и группу специфических ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) [1]. В России клиническое изучение этих групп препаратов находится в начальной стадии. NaSSA-антидепрессанты обладают высокой антидепресивной активностью при практическом отсутствии побочного холинолитического эффекта. К этому классу соединений относится миртазапин, зарегистрированный в России под названием "Ремерон". Первые отечественные исследования препарата показали, что клинически он как бы объединяет в себе положительные качества антидепрессантов предыдущих поколений: по силе антидепрессивного влияния он сопоставим с действием ТСА-седатиков и превосходит "атипичные" антидепрессанты II поколения и SSRI-coeдинeния, купирует проявления тревоги и ажитации, расстройства сна, суицидальное поведение. Терапевтический эффект ремерона проявляется относительно быстро, с 7-го дня лечения. У 80% больных эндогенной депрессией к концу 4-недельного курсового лечения отмечается значительное улучшение состояния. Препарат эффективен также при лечении терапевтически резистентных депрессий и хорошо переносится даже при длительном многомесячном применении [6–8]. Другая группа современных антидепрессантов – SNRI-препараты – также заявляет новые перспективы в оптимизации антидепрессивной терапии эндогенных депрессий. Два принципиально новых представителя этой группы соединений – милнаципран (иксел) и венлафаксин (эффексор), как и NaSSA-пpeпapaты, обнаруживают сходную с ТСА антидепрессивную активность при эндогенных депрессиях и превосходят таковую у SSRI-соединений [1, 9] (табл. 4
). Однако, по первым данным отечественных авторов, иксел отличается быстрым выявлением терапевтического эффекта у 70% больных (к 10-му дню), но эффективен преимущественно при лечении легких и умеренно выраженных депрессий, обладает невыраженным активирующим эффектом и широтой клинического действия с преимущественным воздействием на депрессии с астеническими, адинамическими и психосоматическими расстройствами, а также способствует сохранению семейного, трудового и социального статуса больных [10, 11]. Практическое отсутствие воздействия на гистаминовые, мускариновые и альфа-адренергические рецепторы делает препараты SNRI особенно малотоксичными и безопасными в применении [9–11]. Таким образом, последовательное введение в практику психиатрии разных групп антидепрессантов, получивших свое развитие на разных этапах становления фармакотерапии депрессий, показывает неисчерпаемость ее возможностей и необходимость ее усовершенствования путем познания механизмов действия антидепрессивных средств и определения перспектив их направленного синтеза. На таком пути необходимость создания новых антидепрессантов можно считать актуальной и полностью оправданной.
Статья Г.П.Пантелеевой