С
реди психических расстройств, наблюдаемых у больных общесоматического стационара, депрессивные относятся к числу наиболее распространенных. По данным различных авторов, от 10 до 33% таких пациентов страдают аффективными (депрессивными) расстройствами, причем коморбидность депрессий с целым рядом соматических заболеваний рассматривается как неблагоприятный фактор, негативно влияющий на проявления и даже исход соматического страдания. Лечение депрессий, формирующихся у рассматриваемого контингента больных, - сложная проблема. Назначение в таких случаях транквилизаторов - производных бензодиазепина, которые, как правило, хорошо переносятся больными общесоматического стационара, оправдано лишь при очень непродолжительных и легких депрессивных состояниях. Традиционная фармакотерапия с использованием трициклических антидепрессантов (ТЦА) зачастую не дает терапевтического эффекта из-за их неблагоприятного соматотропного воздействия (табл. 1), а также клинических особенностей коморбидных соматической патологии депрессий, обусловливающих высокую чувствительность пациентов даже к незначительному усугублению телесного дискомфорта. Таблица 1. Сравнение соматотропных эффектов ТЦА и СИОЗС
| Система
|
ТЦА
|
СИОЗС
|
| Пищеварения | Замедление моторики кишечника Увеличение массы тела | Расстройство перистальтики желудка Ускорение моторики Кишечника Снижение массы тела |
| Кровообращения | Снижение тонуса сосудов Повышение автоматизма кардиомиоцитов, снижение их проводимости | Не характерно |
| Мочевыделения | Понижение тонуса детрузора | Не характерно |
Таблица 2. Современные тенденции в использовании различных
антидепрессантов (по данным Интернет-опроса 250 психиатров http://www.pol-it.org/result.htm)
| Антидепрессант
|
Страны, в которых препарат назначается чаще всего
|
Доля (%) от общегочисла назначений тимолептиков
|
| Сертралин | США, Сингапур, Австралия | 28 |
| Флуоксетин | Великобритания, Скандинавия, Тайвань | 23 |
| Пароксетин | Великобритания, Италия, Канада, Австралия | 20 |
| Кломипрамин | Не известны | 6 |
| Венлафаксин | Не известны | 4 |
| Амитриптилин | Япония | 3 |
| Циталопрам | Скандинавия | 2 |
| Флувоксамин | Не известны | <2 |
| Имипрамин | Не известны | <2 |
| Моклобемид | Не известны | <2 |
| Дотиепин | Не известны | <2 |
Таблица 3. Данные метаанализа эффективности антидепрессивной терапии пациентов с большим депрессивным расстройством
| Препарат
|
Эффективность
|
||
| Общая* | В сравнении с плацебо** | В сравнении с другими антидепрессантами*** | |
| Пароксетин | 59,2% | 21,3% | 8% |
| Сертралин | 51,7% | 18,9% | -6% |
| Флуоксетин | 46,6% | 21,7% | 2,7% |
| Примечание. * - процент респондеров; ** - разница между процентом респондеров на препарат и плацебо-респондеров; *** - разница между процентом респондеров на данный препарат и процентом респондеров на остальные антидепрессанты (в целом). | |||
Таблица 4. Некоторые потенциальные взаимодействия между флуоксетином, сертралином, пароксетином и другими препаратами,
возникающие за счет ингибирования ферментов цитохрома P450
| Ингибирующий препарат
|
Ферменты цитохрома P450 и степень их ингибирования
|
Препарат - субстрат
|
| Флуоксетин | 2C9 (средняя) 2C19 (минимальная) 2D6 (?) 3A4 (средняя) | Антиаритмики (тип 1C), блокаторы рецепторов ангиотензин II, антипсихотики, бензодиазепины, ТЦА, карбамазепин, опиаты, макролиды, циклоспорины, противогрибковые препараты, омепразол, толбутамид, b-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные средства |
| Сертралин | 2C9 (?) 2D6 (средняя) 3A4 (средняя) | Антиаритмики (тип 1C), блокаторы рецепторов ангиотензин II, антипсихотики, бензодиазепины, ТЦА, карбамазепин, опиаты, макролиды, циклоспорины, противогрибковые препараты, b-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные средства |
| Пароксетин | 2D6 (?) 3A4 (минимальная) | Антипсихотики, некоторые ТЦА, опиаты, b-адреноблокаторы |
Таблица 5. Сравнение фармакокинетических показателей флуоксетина, сертралина и пароксетина
| Тимолептик
|
t1/2
|
T-max (ч)
|
Б(%)
|
Активные
метаболиты |
t-1/2 (дни)
|
| Пароксетин | 21 ч | 3-8 | 90 | - | - |
| Сертралин | 26 ч | 4-9 | 80-95 | Дезметилсертралин | 2-4 |
| Флуоксетин | 4-6 дней | 6-8 | 72-90 | Норфлуоксетин | 4-16 |
| Примечание. T1/2 - период полувыведения препарата; (Т-max) - время достижения максимальной концентрации; Б - биодоступность; t-1/2 - период полувыведения активного метаболита. | |||||
Рисунок. Динамика средней суммы баллов ОДБ в процессе лечения
Так, в структуре рассматриваемых депрессивных состояний (вне зависимости от их нозологической квалификации) на первый план в клинической картине наряду с проявлениями гипотимии (с аффектом тревоги, тоски) выдвигаются сопряженные с ипохондрической фиксацией и отчетливой пессимистической оценкой перспектив лечения и исхода состояния соматовегетативные нарушения функций сердечно-сосудистой (кардиалгии, нарушения ритма сердца), дыхательной (изменения ритма и амплитуды дыхательных движений), пищеварительной (нарушения аппетита, тошнота, изменения массы тела, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта - запоры, диарея) и других систем (патологический циркадный ритм, сухость кожных покровов и т.д.) - соматическая циклотимия. Данные о клинических особенностях депрессий, коморбидных соматической патологии, определяют актуальность разработки и внедрения новых антидепрессантов для лечения депрессивных состояний у рассматриваемого контингента больных. Среди тимолептиков, целесообразность применения которых в общесоматическом стационаре заслуживает углубленного изучения, следует отметить селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Назначение таких антидепрессантов обычно не сопровождается характерными для ТЦА осложнениями и негативными влияниями на соматическую сферу (см. табл. 1). В настоящее время известно несколько СИОЗС (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам), среди которых чаще всего назначают сертралин, флуоксетин и пароксетин. Эти препараты, по всей видимости, используются в США, некоторых странах Западной Европы и Азии даже чаще, чем все остальные тимолептики, вместе взятые (табл. 2). Следует, однако, отметить, что перечисленные СИОЗС существенным образом различаются по своим клиническим и психофармакологическим характеристикам, особенно значимым в аспекте применения тимолептиков у больных общесоматического стационара. В частности, сравнительный анализ таких характеристик указывает на потенциальные преимущества пароксетина перед сертралином и флуоксетином, обнаруживаемые при лечении депрессий у соматических больных. Так, обладая достаточно выраженным тимолептическим эффектом (сопоставимым с сертралином и флуоксетином - табл. 3), пароксетин, по всей вероятности, имеет более благоприятный спектр взаимодействий с соматотропными медикаментозными средствами (табл. 4), так как его биотрансформация ассоциируется всего лишь с двумя из цитохромных ферментов. Соответственно этот антидепрессант вступает во взаимодействие только с ограниченным кругом препаратов, обнаруживающих аффинитет к тем же самым энзимам. Предпочтительность пароксетина для больных соматическими заболеваниями обусловлена также менее продолжительным (в сравнении с сертралином и флуоксетином) периодом его полувыведения (табл. 5), что связано с отсутствием у этого психотропного средства активных метаболитов. Соответственно пароксетин быстрее выводится из организма, а риск развития побочных эффектов при его применении снижается. Следует, однако, отметить, что клиническая эффективность пароксетина вплоть до настоящего времени изучалась преимущественно у больных с психическими расстройствами. Представляется актуальным определить эффективность, безопасность и переносимость препарата при лечении депрессивных состояний у пациентов соматического стационара. Материалы и методы.
В исследование включены больные в возрасте от 21 до 65 лет, с установленным
по МКБ-10), а также препятствующих обследованию выраженных изменений личности, обусловленных органическим поражением ЦНС (F00-05, F07-09 по МКБ-10), грубым шизофреническим дефектом, умственной отсталостью (F71-F79), психическими и поведенческими нарушениями вследствие употребления психоактивных веществ (F10-F19). Из исследования были исключены также больные с диагностированными аллергическими реакциями и/или непереносимостью пароксетина; тяжелыми и не поддающимися коррекции печеночными, почечными, легочными, неврологическими, метаболическими заболеваниями или злокачественными новообразованиями. Эффективность пароксетина верифицировали статистически значимым снижением общей суммы баллов по опроснику депрессий Бека (ОДБ)2
. Статистический анализ осуществляли с помощью программ Statistica for Windows (StatSoft, Inc. 1984-1995). Для верификации динамики показателей по ОДБ использовали непараметрический тест Вилкоксона. Регистрировали также клинические признаки редукции аффективных расстройств. Безопасность изучаемого препарата оценивали по числу неблагоприятных побочных явлений. При этом учитывали данные клинического обследования, включавшего контроль АД, ЧСС, естественных отправлений, проведение ортостатической пробы (еженедельно)3
, а также результаты инструментальных исследований (колоноскопии, ирригоскопии, ЭГДС и УЗИ органов брюшной полости). Все больные получали соматотропную (базисную) терапию. Любые отклонения от ожидаемых результатов базисной терапии рассматривались как возможный результат взаимодействия медикаментозных средств, применяемых при лечении соматической патологии, и пароксетина. Психическое состояние пациентов оценивали сотрудники межклинического психосоматического отделения (рук. - акад. РАМН А.Б. Смулевич). Препарат назначали в течение 28 дней в фиксированной дозе - больные получали утром 2
таблетку пароксетина (20 мг). Выборку составили 40 больных (19 мужчин, 21 женщина; возраст 44 - 64 года). Среди 20 пациентов (11 мужчин, 9 женщин), наблюдавшихся в клинике кардиологии, преобладали пациенты с постинфарктным кардиосклерозом (13 наблюдений, в 5 из них диагностирована хроническая аневризма левого желудочка) и стенокардией высоких функциональных классов (14 наблюдений). У 20 больных (8 мужчин, 12 женщин), обследованных в клинике пропедевтики внутренних болезней, доминировала патология желудочно-кишечного тракта (лимфоидная гиперплазия слизистой кишки - 10 наблюдений, дисбиоз4
- 9, хронический холецистит - 3 наблюдения, хронический панкреатит - 3 наблюдения, дискинезии желчевыводящих путей - 3, гепатит - 1 наблюдение). У 17 из 40 пациентов выявлены эндогенные депрессии (в пределах циклотимии или вялотекущей шизофрении) со стойкой гипотимией, чувством тоски, патологическим циркадным ритмом; у 13 больных - нозогенные тревожные депрессивные состояния (аффективные реакции на констелляцию психогенных и ситуационных факторов, связанных с осознанием опасности заболевания, изменением качества жизни), у остальных 10 - дистимии (тревога, угнетенное настроение, пониженная самооценка, пессимизм). Независимо от нозологической принадлежности депрессивных состояний в ряду проявлений депрессии (как уже упоминалось) отмечаются ипохондрический содержательный комплекс, выраженные соматовегетативные расстройства, включающие такие “общие” для соматической и психической патологии симптомы, как астения, похудание, нарушения сна, головокружение, тремор, тахикардия, боли в грудной клетке и животе, диспноэ, диспепсические нарушения (горечь, сухость во рту, запоры, метеоризм и др.). В 11 наблюдениях тоска и тревога приобретают физикальный оттенок (дискомфорт в области груди, "сосущее" ощущение под ложечкой, в эпигастрии и др.). Патологические телесные сенсации у большинства (25 наблюдений) больных не исчерпывались соматовегетативными проявлениями. Так, у 12 пациентов были отмечены конверсионные расстройства (комок в горле, истералгии, вздутие живота и т.д.), у 7 - стойкие, моноформные алгии, а у 6 (страдающих вялотекущей шизофренией) - сенесталгии, сенестезии, дизэстетические кризы. Результаты.
Динамика общей суммы баллов по ОДБ в процессе терапии пароксетином представлена на рисунке. Тенденция к уменьшению показателей отчетливо проявлялась к исходу 2-й недели лечения (p<0,001) и становилась наиболее выраженной к моменту окончания терапии (у большинства больных сумма баллов по ОДБ падала до значений ниже общепринятых для депрессии граничных показателей - 14 баллов). Клинически это проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, повышением общего фона настроения. Отмечалась редукция тревожно-ипохондрических проявлений и соматизированных симптомов. Пациенты сообщали об "особом" активизирующем эффекте пароксетина - ощущении прилива сил, приятном чувстве бодрости, способствующем изменению пессимистического взгляда на собственные состояние и физические возможности. Причем наиболее полно тимолептическое действие препарата проявлялось у больных дистимическими и нозогенными депрессиями. Динамика показателей ОДБ свидетельствует о несколько большей (на уровне тенденции) рефрактерности к пароксетину эндогенных депрессий (скорее всего, такая тенденция просто связана с необходимостью более длительной терапии при таких состояниях). Полный курс терапии завершен у 32 из 40 больных. Во всех остальных 8 наблюдениях лечение было прервано из-за расстройства перистальтики, сопровождающегося тошнотой (8 наблюдений), рвотой (3 наблюдения) и умеренно выраженной диареей (5 наблюдений). Среди побочных эффектов, не потребовавших отмены препарата, также чаще всего отмечены нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Так, у 5 больных в течение первой недели приема отмечалась тошнота, а еще в 2 наблюдениях - учащение стула, которые в дальнейшем полностью редуцировались. Следует отметить, что пароксетин несколько лучше переносится пациентами с сердечно-сосудистой патологией. Так, хотя перечисленные побочные эффекты отмечались приблизительно с равной частотой (у 6 из 20 больных кардиологического стационара и у 9 из 20 пациентов клиники пропедевтики внутренних болезней), большая часть случаев прерывания курса терапии (6 из 8) приходятся на наблюдения с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Более того, ни у одного из 40 больных не отмечено клинически значимых изменений АД (в том числе и ортостатической гипотензии), ЧСС и ЭКГ, связанных с приемом пароксетина. При совместном назначении пароксетина и соматотропных средств не отмечалось ослабления эффектов a-адреноблокаторов (пропранолол, атенолол), антиангинальных средств (изосорбида динитрат и мононитрат), усиления гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, верапамил) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и эналаприл). Не было повышения риска неблагоприятных побочных явлений при приеме сердечных гликозидов (дигоксин), мочегонных средств (фуросемид, гидрохлоротиазид, спиронолактон), спазмолитиков (но-шпа, спазмомен, платифиллин), бактериальных1 (колибактерин, бифидумбактерин, бификол) и ферментных (мезим-форте, фестал, энзистал) препаратов и желчегонных средств (фенипентол, аллохол). Обсуждение.
Полученные данные свидетельствуют о высокой тимолептической (антидепрессивной) активности пароксетина при соматизированных и тревожных депрессиях. При применении пароксетина осложнения весьма редки. Пароксетин (паксил) достаточно хорошо переносится больными общесоматического стационара, особенно страдающими сердечно-сосудистой патологией. При этом пароксетин не влияет на уровень АД и ЧСС и не вызывает ортостатической гипотензии. Вместе с тем полученные данные совпадают с имеющимися в литературе свидетельствами о том, что назначение пароксетина (равно как и иных СИОЗС) при наличии у больных соматических (органических и функциональных) расстройств со стороны органов пищеварения требует известной осторожности. В этом случае стимулирующее действие СИОЗС на моторику и секрецию толстого кишечника, особенно выраженное в первые дни терапии, может иногда привести к необходимости отмены препарата. Результаты исследования говорят о редкости клинически значимых взаимодействий пароксетина с соматотропными медикаментозными средствами. Таким образом, полученные данные позволяют прийти к выводу о том, что одним из новых показаний к назначению пароксетина (паксила) могут являться депрессивные состояния у больных общесоматического стационара.
1 Другие психические расстройства вследствие повреждения или дисфункции головного мозга, либо вследствие физической болезни.
2 Beck A.T., Steer R.A., Garbin M.G.//Clin. Psychol Rev 1988; 8: 77-100.
3 Ортостатическая гипотензия фиксировалась тогда, когда разница между показателями АД в положении лежа и стоя составляла 30 мм рт.ст. и более.
4 Дисбактериоз.
Литература: 1. Смулевич А.Б., Иванов С.В., Дубницкая Э.Б., Дробижев М.Ю. //В кн. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике. -М.: Изд. “Берег”, 2000; 65-72. 2. Cohen-Cole SA Kaufmann KG // Depression 1993;1:181-204. 3. Evans DL, Straab J, Ward H, Leserman J, Perkins DO, et al. // Depression and Anxiety 1996/1997; 4: 199-208. 4. Koenig HG, Meador KG, Cohen HJ, Blazer DG // Arch Intern Med 1988;148:1929-36. 5. Плетнев Д.Д. //Рус. клиника. 1927; 7: 496-500. 6. Nelson JC, Kennedy JS, Pollock BG, et al//Am J Psychiatry 1999 Jul; 156(7): 1024-8. 7. Roose SP, Spatz E // Drug Saf 1999 May; 20(5): 459-65. 8. Depression in Primary Care (Vol. 1) Clinical Practice Guideline Number 5 Depression in Primary Care: U.S. Department of Health and Human Services Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research //freenet.uchsc.edu/2000/hsc/specinfo/clinic/dpc.c05.html. 9. Cohen LJ, DeVane CL. // Ann Pharmacother 1996; 3: 1471-80. 10. Cohen LJ. //Pharmacotherapy 1997; 17: 45-61. 11. Wells BG, Mandos LA, Hayes PE. //In: DiPiro JT, et al, eds. Pharmacotherapy. 3rd edition. Stamford: Appleton & Lange; 1997; 1398. 12. Дробижев М.Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических диссертациях. //Автореф. дисс. Е докт. мед. наук. М., 2000. 13. Holliday SM, Plosker GL //Drugs Aging 1993 May-Jun; 3(3): 278-99. 14. Jensen NH, Lauritzen L, Lunde M, et al. //Acta Psychiatr Scand 1994 Aug; 90(2): 141-4. 15. Franco-Bronson K //Psych Clin North America 1996; 19: 329-48.