Синтез 9-ортогидроксиаминоакридина

Содержание

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Способы получения акридина и его производных

1.2 Химические и физические свойства акридина и производных

1.3 Область применения производных акридина

1.4 9-аминоакридин

1.5 Орто-аминофенол

2. Обсуждение результатов эксперимента

3. Экспериментальная часть

3.1 Получение 9-хлоракридина

3.2Перекристаллизация орто-аминофенола

3.3 Получение 9-ортогидроксифенилакридина

3.4 Перекристаллизация 9-ортогидроксифенилакридина

3.5 Методика проведения хроматографического анализа

Заключение

Список используемых источников

Приложение

Введение

Одним из наиболее перспективных и важных направлений в области медицинской химии является поиск новых иммуностимуляторов, веществ обладающих противовирусной активностью. К числу веществ, обладающих указанными свойствами относиться акридин и его производные.

Так же акридин и его производные используются в качестве красителей и пигментов. Интерес к соединениям акридина вызывается еще и тем, что многие из них обладают сильной флуоресценцией, а некоторые - довольно редким свойством хемилюминесценции. Акридины применяют и в других разнообразных областях: их используют в качестве ингибиторов коррозии, в качестве реагентов для получения некоторых ферментов и для аналитических определений.[1] В силу вышесказанного, синтез новых соединений в ряду акридина представляет большой практический интерес.

Целью данной курсовой являлся синтез 9-ортогидроксиаминоакридина.

1. Обзор литературы

1.1 Способы получения акридина и его производных

Акридин содержится в небольшом количестве в каменноугольной смоле. Его получают из 2-анилинобензойной кислоты:

1) взаимодействие с H2
SO4
с последующим восстановлением и окислением образовавшегося акридона;

2) по реакции: (уравнение1) [1]

(1)

Несмотря на то, что акридин содержится в каменноугольной смоле, существует множество других способов его получения:

1) Восстанавливают 5-хлоракридин водородом над скелетным никелевым катализатором при атмосферном давлении и комнатной температуре; образующийся акридан затем окисляют бихроматом калия (восстановление обычно продолжается 3 часа, выход 80%).

2) Акридон восстанавливают в кипящем амиловом спирте, постепенно прибавляя натрий; полученный акридан окисляют, как описано выше.

3) Дифениламин-2-альдегид нагревают с серной кислотой при 100° (время реакции 1 час, выход 97%). Альдегид получают при нагревании смеси бромбензола, 2-аминобензальдегида, поташа и меди (реакция протекает в течение приблизительно 5 час, выходы получаются различные). Альдегид можно получить также следующим методом: дифениламино-2-карбоновую кислоту переводят в гидразид, который ацилируют в пиридине, вводя остаток п-толуолсульфокислоты; продукт реакции немедленно обрабатывают раствором соды в горячем гликоле. [2]

Так же известно множество других способов получения акридина: нагревание дифениламина с муравьиной кислотой или хлороформом, перегонка акридона над цинком (если брать количества свыше 1 г, то реакция идет чрезвычайно бурно) и пиролиз бензиланилина. Ни один из этих способов практически не дает удовлетворительных результатов.

Производные акридина имеют желтый, оранжевый и коричневый цвета. Их получают по схеме[1]: (уравнение2)

(2)

Примеры синтеза некоторых производных акридина, использующихся в качестве красителей.

Акридиновый оранжевый. Исходными веществами для его синтеза служат нессим-диметиловый м-фенилендиамин и формальдегид, которые при нагревании конденсируются с образованием производного гидроакридина, окисляющегося кислородом воздуха в краситель: (уравнение3)

(3)

Акридиновый желтый получаеться таким же способом из м-толуилендиамина и формальдегида.[3]

1.2 Химические и физические свойства акридина и производных

Конденсированная система состоящая из двух бензольных и одного пиридинового колец, носит название акридин. Соединения акридина хорошо кристаллизуются, и большинство из них имеет отчетливо выраженные температуры плавления. [4,15]

Для акридина и его производных характерны три степени окисления.

Из соединений с одной степенью окисления можно легко получить соединения с другой степенью окисления [1]. Акридин представляет собой бледно-желтые кристаллы со специфическим раздражающим запахом. Хорошо растворим в большинстве органических растворителей, плохо-в воде. Обладает ароматическими свойствами. В реакции электрофильного замещения акридин вступает с трудом и неоднозначно, поэтому замещенные обычно получают из акридона.[2]

Акридин и его производные характеризуются высокой степенью сопряжения двойных связей, химической устойчивостью и являются типичными ароматическими соединениями. Большинство этих соединений окрашено в кремовый или желтый цвет, но известны также красные и фиолетовые вещества и небольшое количество голубых и зеленых. Большинство из них сильно флуоресцирует в дневном или в ультрафиолетовом свете. Акридин и производные раздражают слизистые оболочки носа и глаз. Эти явления носят временный характер и их легко можно избежать.[1,8]

1.3 Область применения производных акридина

Акридины применяют в качестве красителей. По химической природе, их можно разбить на два класса. К первому классу относятся аминоакридины, они применяются в качестве красителей основного характера для хлопка и других видов целлюлозы, а также для кожи. Второй класс красителей включает акридоны, молекулы которых обычно состоят из пяти-семи конденсированных колец, в числе которых находится ядро антрахинона; они применяются для кубового крашения хлопка, льна и шелка. Для обработки шерсти акридиновые красители непригодны, так как не обладают необходимой стойкостью.

Красители, являющиеся производными акридона. Они главным образом относятся к разряду кубовых красителей; кубовые краски нерастворимы вводе, но растворяются в словиях щелочного восстановления. Эти акридонантрахиноны имеют красный или пурпурный цвет и заполняют, таким образом, пробел в ряду антрахиноновых кубовых красителей, которые не передают красноватого оттенка.[1,14]

Так же производные акридина получили широкое применение в медицине, как иммуностимулирующие и противовирусные вещества. Использование производных акридина в медицине началось с открытия противомалярийных свойств акрихина и антибактериальных свойств этакридина лактата. Однако биологическая активность препаратов группы акридина оказалась значительно шире. Они обладают антибактериальной, антипаразитарной, противовирусной и противоопухолевой активностью, выраженной в разной степени [18, 19].

В настоящее время исследования в направлении синтеза и дизайна новых противовирусных и противоопухолевых препаратов акридинового ряда [18] и изучения взаимодействия соединений этой группы с ДНК-РНК [20] активно продолжаются. Большие количества аминоакридинов используются для изготовления таблеток, применяющихся при профилактике и лечении септических заболеваний полости рта и носоглотки. [4,11]

В настоящее время ведется разработка комплексных препаратов солей акридоновой кислоты, не только стимулирующих противовирусную резистентность организма, но и обладающих прямой специфической противовирусной активностью [9]. Более того, уже проходят клинические испытания препараты, комплексно влияющие на иммунитет и обеспечивающие защиту против особо опасных вирусных инфекций.

1.4 9-аминоакридин

9-аминоакридин представляет собой светло-желтый порошок. [5,6]

Общим методом синтеза аминоакридонов служит восстановление амино- и нитроакридонов амальгамой натрия. [1]

Обычно нитроакридоны восстанавливают в спирте, хотя применение воды в качестве растворителя дает такие же результаты и сопряжено с меньшими трудностями. "Перевосстановление" в соответствующий акридан является обычным при работе по этому методу. Выходы колеблются в пределах - от 60 до 85%; проведение всего процесса занимает около 6 ч. Каталитическое восстановление или восстановление в кислой среде нитроакридинов, экономически невыгодно, хотя оно является единственным методом синтеза 1,3-диаминоакридина. 9-аминоакридин можно получить несколькими способами. Один из них – это получение его из 9-хлоракридина нагреванием с карбонатом аммония в присутствии фенола: [5,6] (уравнение 4)

(4)

9-аминоакридин может быть также получен из акридина по реакции с амидом натрия (реакция Чичибабина): [2] (уравнение 5)

(5)

9-аминоакридин обладает антисептическими свойствами. Известно много лекарств на их основе, например такие, как Ультоп, Спрайсел, Ингавирин, Кагоцел, Тамифлю, Амиксин, Арбидол, Циклоферон. [1,7,9,13] Синтез новых веществ в ряду аминоакридинов представляет собой большой практический интерес. Было обнаружено, что аминоакридины окрашивают только ДНК и РНК, содержащиеся в клетках позвоночных, т.е. способны избирательно накапливаться в клеточных ядрах и других клеточных органоидах, содержащих нуклеиновые кислоты. [20].

1.5 Орто-аминофенол

Орто-аминофенол - бесцветное кристаллическое вещество, на воздухе быстро окисляется, приобретая темно-коричневую окраску.

Сульфируется труднее, чем фенолы, причем образуется З-амино-4-гидроксибензолсульфокислота. Поскольку о-аминофенол в кислой среде окисляется азотистой кислотой до хинонов, диазотирует не аминофенол, а его гидрохлорид добавлением к его раствору нитрита натрия в отсутствие дополнительного количества кислоты и в присутствие эквивалентного количества хлорида цинка или небольшого кол-ва сульфата меди или другой соли меди.[12,14]

Аминофенолы легко образуют N-ацилзамещенные при обработке, например, ангидридами кислот. О-аминофенол, склонный к замыканию цикла, при ацилировании в жестких условиях превращается в замещенные бензоксазола, например: (уравнение 6)

(6)

О-аминофенолы синтезируют омылением 2-нитрохлорбензола раствором NaOH с последующим восстановлением о-нитрофенола водородом.

О-аминофенол используется для окраски меха и волос. Он также применяется в качестве проявителя в фотографии и промежуточного звена при производстве фармацевтических препаратов. [1,10]

акридин синтез перекристаллизация хроматографический

2. Обсуждение результатов эксперимента