Діанормет в лікуванні синдрому полікістозних яєчників
Сьогодні синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ) приділяється значна увага. Адже, згідно із різними статистичними даними, частота цієї патології серед гінекологічних захворювань у жінок дітородного віку є в межах 4-7%. Це важлива клінічна проблема, оскільки СПКЯ є однією з найчастіших причин безпліддя у жінок. Ще в 1935 році І. Штейн та М. Левенталь зазначали, що характерними для СПКЯ є безпліддя, гірсутизм та ожиріння. В наші дні синдром полікістозних яєчників ви- значається як наслідок складних ендогенних порушень, які призводять до дисбалансу циклічних процесів у яєчниках і проявляються відповідною симптоматикою. Основними клінічними ознаками синдрому є:
· олігоменорея або аменорея, анову-ляція, безпліддя;
· гірсутизм, акне, надмірний волосяний покрив;
· ожиріння (у більшості жінок) або схильність до швидкого збільшення маси тіла.
В патогенезі СПКЯ велику роль відіграють генетичні чинники, дисфункції яєчників та кори наднирників, порушення виділення гормону росту. І все ж, окремі ланки патогенезу СПКЯ залишаються до кінця нез’ясованими.
З того часу, як у 1980 році Бурген (G. Burghen) та співавтори показали, що СПКЯ пов’язаний з гіперінсулінемією, стало очевидним, що при синдромі полікістозних яєчників можуть розвиватися серйозні метаболічні та репродуктивні порушення. Тому вивченню зв’язку між інсуліном і функцією гонад присвячено численні дослідження.
Вперше на взаємозв’язок між порушеннями вуглеводного обміну і гіперандрогенемією вказали ще в 1921 році Архаард (C. Archaard) і Тайерс (J. Thiers). Це явище було названо «діабетом бородатих жінок». В 1947 році Кірланд (R. Kierland) і співавтори виявили у жінок з гіперандрогенією і цукровим діабетом специфічне порушення пігментації шкіри, назване acanthosis nigricans. В середині 80-х кілька груп дослідників повідомили про те, що acanthosis nigricans часто зустрічається у повних жінок з гіперандрогенемією. В порівнянні з контрольною групою, ідентичною за віком і масою, у цих пацієнток відзначали гіперінсулінемію як натщесерце, так і після проведення тесту на толерантність до глюкози. Наявність гіперінсулінемії у жінок з СПКЯ не залежить від маси тіла, що підтверджено численними дослідженнями. Проте інтолерантність до глюкози спостерігається частіше у повних пацієнток з СПКЯ, порівняно з контрольною групою (30% проти 10%), тоді як для худих пацієнток з СПКЯ це нехарактерно.
Для кращого розуміння зв’язку СПКЯ з інсулінорезистентністю роз-глянемо структуру інсулінового рецептора і механізм дії інсуліну (схема 1, 2).
Інсулін діє на клітину шляхом зв’язування з рецептором, розміщеним на поверхні клітини. Інсуліновий рецептор належить до родини протеїнтирозинкіназних рецепторів, до якої належить і рецептор до інсуліноподібного фактора росту. Ці обидва рецептори мають суттєву структурну подібність.
Активований інсуліновий рецептор тирозинфосфорилює внутрішньо-клітинні субстрати і запускає сигнал трансдукції. В результаті проходження каскадних механізмів запускається процес інсуліноопосередкованого транспорту глюкози. Відомо, що тирозинаутофосфорилювання посилює активність рецепторів тирозинкінази, а серинфосфорилювання, навпаки, пригнічує її. Тому припускають, що опосередковане протеїнкіназою С серинфосфорилювання інсулінового рецептора призводить до інсулінорезистентності, індукованої гіперглікемією.
Із вищевказаного випливає, що існує серинфосфорилюючий фактор, який спричиняє порушення процесу фосфорилювання інсулінового рецептора, що, в свою чергу, є причиною інсулінорезистентності, асоційованої з СПКЯ. На думку Міллера (Miller) і співавторів, ті ж самі або схожі фактори викликають серинфосфорилювання P450c17, який є ключовим ферментом, що контролює біосинтез андрогенів як в яєчниках, так і в наднирниках. Аналогічно тому, що серинфосфорилювання інсулінового рецептора призводить до інсулінорезистентності, серинфосфорилювання P450c17 викликає гіперандрогенемію. Таким чином, наявністю одного й того ж генетичного дефекту можна пояснити зв’язок між СПКЯ та інсулінорезистентністю. Цим фактором може бути протеїнкіназа А, здатність якої спричиняти серинфосфорилювання інсулінового рецептора і P450c17 показана in vitro.
Інсулінові рецептори розміщені в організмі скрі
Численні наукові дослідження показали, що терапія, спрямована на зниження інсулінорезистентності та гіперінсулінемії у лікуванні синдрому полікістозних яєчників, не лише знижує рівень вільного тестостерону і андростендіону, лептину, співвідношення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), усуває безпліддя, але й значно покращує цукровий, інсуліновий та ліпідний профіль.
Таким чином встановлено, що інсулінорезистентність, яка часто супроводжує СПКЯ, в 50% випадків пов’язана з надмірним серинфосфорилюванням рецептора інсуліну. Серинфосфорилювання змінює активність P450c17, ключового регуляторного ферменту біосинтезу андрогенів. Можливо, що у деяких жінок з СПКЯ причиною виникнення інсулінорезистентності і гіперандрогенії є один і той же генетичний дефект.
При застосуванні у пацієнток з СПКЯ препаратів, що підвищують чутливість до інсуліну (метформін), відзначається зниження концентрації андрогенів і підвищення концентрації статевого стероїдозв’язуючого глобуліну (ССГ).
Метформін (Діанормет) — препарат групи бігуанідів II покоління, який має багатовекторну дію.
· Підвищує чутливість периферичних тканин до інсуліну. Діанормет посилює зв’язування інсуліну з рецепторами в різних клітинах — еритроцитах, моноцитах, гепатоцитах, адипоцитах, міоцитах. При цьому збільшується швидкість надходження глюкози в клітини зазначених тканин, а також в еритроцити, клітини кишкового епітелію, головного мозку, печінки, шкіри і мозкового шару нирок.
· Зменшує підвищену продукцію глюкози печінкою, що особливо показово на зниженні гіперглікемії натще. В основі цього ефекту лежить пригнічення глюконеогенезу із лактату, зменшення окислення вільних жирних кислот та ліпідів.
· Має анорексигенний ефект периферичного, а не центрального типу — він виникає тільки після перорального введення Діанормету і обумовлений прямим контактом препарату із слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту.
· Сповільнює всмоктування вуглеводів у кишечнику. Це веде до згладжування піків глікемії після їжі. Можливо, сповільнення всмоктування вуглеводів частково пояснюється зменшенням швидкості випорожнення шлунка і моторики тонкої кишки.
· Посилює утилізацію глюкози клітинами слизової оболонки кишечника.
Таким чином, застосування Діанормету протягом 6 місяців в дозі 1500-1700 мг/добу достовірно підвищує швидкість утилізації глюкози тканинами і зменшує гіперінсулінемію у жінок з СПКЯ і ожирінням навіть у тих випадках, коли маса тіла залишається стабільною. Поряд із зменшенням інсулінорезистентності, підвищується концентрація стероїдозв’язуючого глобуліну, знижується концентрація вільного тестостерону, андростендіону і лептину, а також співвідношення ЛГ/ФСГ.
Терапія Діанорметом за цією схемою відновлює регулярний менструальний цикл і овуляцію у 44-68% жінок, причому в одному дослідженні 2 жінки із 16 завагітніли (Е. Г. Старостина, А. В. Древаль. Бигуаниды в лечении сахарного диабета).
Література
· Davidson M., Peters A. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Am. J. Med., 1997;102 (1):99-110.
· Diamanti-Kandarakis E., Kouli C. et al. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Eur. J. Endocr., 1998; 138:269-274.
· Reaven G. Banting lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37:1595-1606.