Історія вживання бігуанідів - похідних гуанідину - починається з середніх віків, коли для лікування «цукрової хвороби» застосовувався екстракт із козячого кореня, що містив гуанідин. Препарат Galega officinalis мав досить слабкий цукрознижуючий ефект. Перший штучно синтезований бігуанід з’явився у 20-х роках XX сторіччя, але завдяки гепатотоксичності не набув широкого застосування.
Сучасні представники бігуанідів - фенформін, буформін, метформін - були впроваджені у клінічну практику наприкінці 50-х років. Але у зв’язку із вираженістю побічних дій у 70-х роках фенформін і буформін були вилучені з обігу.
Метформін уникнув цієї долі. Вперше синтезований у 1929 році, він використовується з 1957 року. Препарат значно рідше викликав розвиток лактоацидозу, і тому залишився на ринку.
З кінця 80-х років цікавість до метформіну знову зросла, а 90-ті роки можна охарактеризувати як справжній «ренесанс» цього препарату - так багато експериментальних і клінічних досліджень було проведено і так багато нових даних про фармакологію, терапевтичну ефективність і механізм його дії було отримано. Були також переглянуті погляди про його безпеку, особливо порівняно з безпекою препаратів сульфонілсечовини. Сьогодні метформін - єдиний бігуанід, рекомендований до вживання Європейською групою з розробки тактики ведення цукрового діабету другого типу. «Посібник по цукровому діабету другого типу», виданий Міжнародною федерацією діабету (IDF) у 1999 році, називає метформін першим у списку рекомендованих до вживання пероральних цукрознижуючих засобів.
В Україні метформін випускається заводом «Фармак» під торговою назвою Діанормет.
Діанормет (метформін) підвищує спорідненість інсулінових рецепторів до інсуліну, посилює фосфорилювання та нормалізує активність тирозинкінази інсулінових рецепторів; посилює пострецепторну передачу інсулінового сигналу та транслокацію транспортерів глюкози; збільшує синтез глікогену в м’язах; знижує базальну гіперін-сулінемію, нормалізує першу фазу секреції інсуліну, знижує базальний рівень вільних жирних кислот (ВЖК), пригнічує продукцію глюкози печінкою, збільшує період напіврозпаду інсуліну та пригнічує ефекти глюкагону в печінці; уповільнює абсорбцію глюкози та збільшує її утилізацію у кишечнику; має гіполіпідемічну дію (знижує рівень тригліцеридів, пригнічує продукцію основних ферментів синтезу холестерину, пригнічує ліполіз, підвищує рівень ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ); нормалізує стан системи згортання крові (знижує агрегацію тромбоцитів, рівень тромбоксану, b-тромбоглобуліну, VIII фактору згортання крові, активує процеси фібринолізу) (див. малюнок).
Вплив метформіну на артеріальну гіпертензію: при дії препарату спостерігається підвищення чутливості до інсуліну Na+/К+ - АТФази клітинних мембран, що веде до зниження внутрішньоклітинної концентрації кальцію та натрію. Збільшуючи екскрецію натрію в нирках, а також сприяючи зниженню тонусу симпатичної нервової системи, метформін призводить до ниркової вазоконстрикції і секреції реніну. Крім того, препарат пригнічує проліферацію гладких м’язів судин і зменшує проникність капілярів.
Вплив метформіну на розвиток серцево-судинних захворювань: препарат прискорює тромболізис, підвищує фібринолітичну активність шляхом зниження концентрації фібриногену, збільшення концентрації тканинного активатора плазміногену і, що ймовірно, значного (10-45%) пригнічення активності інгібітора активатора плазміногену.
Ефект впливу метформіну на артеріальний тиск значно відрізняється від фенформіну, який викликає підвищення артеріального тиску, збільшує частоту серцевих скорочень, збільшує смертність від серцево-судинних захворювань і загальну смертність.
Вплив на ліпідний обмін і ожиріння: метформін знижує рівень ліпідів у крові хворих з порушеною толерантністю до глюкози. При прийомі препарату спостерігається зниження рівня тригліцеридів (10-20%) після їжі незалежно від рівня глікемії, що свідчить про самостійний вплив метформіну на ліпідний обмін, не пов’язаний з вуглеводним. Вважається, що в результаті дії метформіну знижується активність ключових ферментів синтезу холестерину - оксиметилглутарил-КоА
Метформін потенціює гіполіпідемічний ефект фібратів.
З огляду на вищенаведене, метформін можна розглядати як ефективний гіполіпідемічний препарат, основними ефектами якого є:
o підвищення чутливості тканин до інсуліну;
o пригнічення продукції глюкози печінкою;
o зменшення компенсаторної гіперінсулінемії;
o стабілізація і зниження ваги тіла;
o зниження рівня тригліцеридів, ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ЛПНЩ, підвищення вмісту ЛПВЩ;
o гіпотензивний ефект (UKPDS 34, 1998).
Дози Діанормету, як і будь-яких інших цукрознижуючих препаратів, підбираються індивідуально, під наглядом лікаря, з одночасним контролем концентрації глюкози в крові. Разова доза Діанормету становить 500-850 мг, найвища добова - 2,5-3 г. Ефективна середньодобова доза препарату для більшості хворих - 2-2,25 г. Лікування починають переважно з невеликої дози (500-850 мг на добу), при необхідності її можна збільшувати на 500 мг, з інтервалом не рідше одного тижня. Найчастіше Діанормет приймають двічі, інколи тричі на добу.
Для запобігання побічним реакціям у шлунково-кишковому тракті препарат рекомендується приймати під час або одразу після їжі.
Покращення вуглеводного обміну настає зазвичай через 1-2 тижні після початку прийому Діанормету, хоча іноді зниження глікемії стає помітним уже в перший день прийому.
Відповідно до рекомендацій Міжнародної федерації діабету, основними показаннями до застосування метформіну є цукровий діабет другого типу з ожирінням і/або гіперліпідемією. Проте на практиці Діанормет ефективний і для хворих на цукровий діабет другого типу без ожиріння.
Протипоказання до використання Діанормету: важкі форми цукрового діабету (кетоацидоз, кома), вагітність (перші два триместри), гостра і хронічна ниркова недостатність, гостра і хронічна недостатність кровообігу і хронічна дихальна недостатність, цироз печінки, важкі інфекційні захворювання, алкоголізм, загальна анестезія, вік після 75 років. Препарат добре переноситься. Дуже рідко може розвинутися молочнокислий ацидоз.
Діанормет можна використовувати не тільки у вигляді монотерапії, а й у комбінації з препаратами сульфонілсечовини та інсуліном.
Варто підкреслити, що Діанормет став частиною комплексної програми ВАТ «Фармак» щодо забезпечення українських хворих на цукровий діабет високоякісними, доступними за ціною препаратами.
Запровадження системи управління якістю, сформованої на принципах GMP ЄС, міжнародних стандартах ISO 9000 версії 2000 року та Європейської моделі ділової досконалості, гарантують високу якість продукції, яку випускає ВАТ «Фармак», зокрема, препарату Діанормет.
| Таблиця. Вплив метформіну на ліпідний спектр крові (Старостина Е.Г., 1997р.) | ||
| Показники ліпідного обміну | Динаміка порівняно з вихідним рівнем | |
| абсолютна | відносна | |
| Тригліцериди | зниж. на 0 - 1,2 ммоль/л | зниж. на 0 - 60% |
| Заг. холестерин | зниж. на 0 - 1,27 ммоль/л | зниж. на 0 - 20% |
| ЛПНЩ | зниж. на 0 - 1,0 ммоль/л | зниж. на 0 - 25% |
| ЛПДНЩ | зниж. на 0 - 0,6 ммоль/л | зниж. на 0 - 39% |
| ЛПВЩ | зниж. на 0 - 0,16 ммоль/л | зниж. на 0 - 28% |
| ВЖК | зниж. на 0 - 0,15 ммоль/л | зниж. на 0 - 20% |
| Маса тіла | зниж. на 0 - 8 кг | зниж. на 0 - 10% |