Кизи родился в Ла Хунте, а детство провел в городке Юджин, что в штате Орегон. Его отец успешно занимался молочным бизнесом, основав Корпорацию фермеров Юджина. Годы детства и юности Кизи связаны с рыбалкой, охотой, плаванием, занятиями боксом, борьбой и американским футболом. Учился Кизи в Орегонском университете, играл в студенческом театре. На последнем курсе получил стипендию Стенфордского университета, тем не менее, вскоре он бросил обучение и присоединился к движению контркультуры. В 1956 г. он вступил в брак с Фей Хаксби, которую любил со школьных лет. Написал роман «Зверинец»(«Zoo»), который не был опубликован. Он посвящен общине битников Северного Побережья (Сан-Франциско), к которой принадлежал сам К., их путешествиям по стране и образу жизни.
Кизи еще студентом принимал участие в экспериментах по использованию сильнодействующих наркотиков для лечения психических расстройств. После вмешательства власти эта опасная научная программа была закрыта, тем не менее, Кизи полгода работал санитаром и ночным сторожем в больнице для ветеранов войны в Менлоу Парке в Калифорнии, где эта программа проводилась. Он добровольно принимал там наркотики и докладывал о последствиях. Эти опыты в психиатрической больнице, а также участие в « Лсд-Сессиях» сформировали основу известнейшего романа Кизи «Полет над гнездом кукушки» («One Flew Over Cuckoo's Nest», 1962). Сам писатель отмечал, что воссоздал в нем «реальных людей и настоящие ситуации». Во время работы над книгой К. употреблял один из галлюциногенов — пейот.
«Полет над гнездом кукушки» — трагикофарсовая притча о бунте против неуважения человеческого достоинства в психиатрической больнице, которая безусловно является метафорой всего американского общества. Кизи разоблачает социальную систему, которая от имени среднестатистического благосостояния подавляет все «нетипичное» и независимое. Название произведения — строка из детской песенки, которая запомнилася рассказчику Бруму Бромдену по прозвищу «Шеф», великану-полуиндейцу, который прикидывается глухонемым. Именно его образ Кизи считал своим наибольшим художественным достижением. Бромден — шизофреник, и в его восприятии реальность и мечтания то сливаются, то раздваиваются.
Именно поэтому вариативность и неоднозначность являются органическими в структуре этого произведения. В клинике находятся не только абсолютно больные («растения»), но и люди впечатлительные и нестандартные. Единственный приют для их измученной памяти — это галюцинация, поэтому они ищут прибежище в стенах больницы. В больнице властвует железный порядок, а неизменной его хранительницей является Старшая сестра Ретчет. В мир клиники и мир рассказчика входит мелкий преступник, анархист и весельчак Рендал Патрик Макмерфи, который старается изменить бюрократическую систему больницы. В
Общество и рожденнный им порядок — «система», государство, «комбайн» и есть, по мнению Кизи, главный враг современного человека. К. убежден в незавершенности человеческой личности, более того — в неопределенности, случайности, хаотичности человеческой истории. Роман Кизи, как отмечает Т. Денисова, «помогает постичь сущность «черного юмора» — в частности его способность высмеивать самого себя и оценивать общество как что-то враждебно личности. Мир и человек изображены как потерявшие содержание. И потому гармония, или даже сама возможность человеческого общения, становятся привилегией сумасшедсших».
В бродвейском театральном сезоне 1963— 1964 гг. появилась постановка романа «Полет над гнездом кукушки» (инсценировка Д. Вассермана). Свыше 80 спектаклей было сыграно в Корт Тиетр (в роли Макмерфи выступил Кирк Дуглас). В 1975 г. М. Форман снял фильм по роману Кизи, который стал культовым (он получил пять «Оскаров»). Роль Макмерфи с блеском сыграл Джек Николсон. Тем не менее, сам Кизи был недоволен фильмом, предъявил обвинение экранизаторам в искажении замысла и даже обратился с судебным иском.
Следующий роман Кизи — «Иногда я увлекаюсь» («'Sometimes a Great Notion», 1964) не имел успеха. Действие романа происходит в лесозаготовительной бригаде и разворачивается вокруг отношений двух братьев — Хенка Стемпера и Дреґера, их жестокой семейной вражды. Мотивы, знакомые по первому роману Кизи, изображаются на фоне провинциального городка, которому угрожает экологическая катастрофа. Книга была экранизирована в 1971 г. (режиссер и исполнитель главной роли — Поль Ньюмен).
После работы над романом Кизи надолго отошел от литературной деятельности. Он организовал группу «Веселые затейники» («Merrie Pranksters»), поселился с коммуной хиппи в Ла Хонде, что в Калифорнии, вместе с друзьями странствовал по Америке и Мексике. В 1965 г. Кизи арестовали за незаконное хранение наркотиков. Он убежал в Мексику, тем не менее, в 1967 г. его нашли и отправили в США, где в тюрьме Сан Матео Каунти Джейл он отбыл пятимисячный срок. После этого активного периода жизни Кизи занялся фермерской деятельностью, воспитывал четырех детей и вел писательский семинар в Орегонском университете.
Как литератор, Кизи ассоциируется прежде всего с романом «Полет над гнездом кукушки»; как фигура культурологическая, он является символом американской послевоенной контркультуры, «гуру» психоделичных наркотиков, деятелем, который связывает «разбитое поколение» 50-х с движением хиппи 60-х лет.